第11章　治疗：来自实验室的启发

无瑕之人多么幸福！

遗忘世界，世界偿你以遗忘。

无瑕心灵之永恒阳光！[1]

我心之祈祷已实现，我心再无所愿。

——亚历山大·蒲柏（Alexander Pope）[2]

改变我们的记忆，改变伴随我们记忆的情感色彩，改变我们痛苦的回忆，减轻我们的罪恶感，这些多少能够改变我们，至少能够改变我们对自己的看法。为了让自己成为“看上去”更好的人，我们会改变自己的记忆，可我们仍未知这种“升华”过的自我是不是真正的自我。

——美国总统生物伦理委员会（President’s Council on Bioethics）[3]

2000年的秋天，我开始收到请我帮忙消除记忆的电话和邮件。卡里姆·纳德、格伦·沙夫（Glenn Schafe）还有我那时候在《自然》杂志上发表了一篇技术性比较强的文章，题目为《成功提取后的恐惧记忆的巩固需依靠旁侧杏仁核中的蛋白合成》。[4]在这个实验中，我们通过声音配合电刺激使大鼠建立恐惧条件反射，然后我们给大鼠注射药物，阻止其外侧杏仁核（LA，形成声音–电刺激联结的重要区域）中关键蛋白质合成过程的发生，之后我们给大鼠单独呈现声音刺激。实验第二天及以后的随机时间里，我们测试大鼠对条件声音刺激的反应，发现大鼠仿佛从未习得这个恐惧条件反射。注射药物及其引发的反应似乎消除了大鼠关于声音和危险的记忆。依据这个实验，我们提出了一个假设——使用类似的技术（并非将药物直接注射至杏仁核）或许可以减轻PTSD患者的创伤性记忆。

《纽约时报》报道了我们的这个研究，[5]读者来信接踵而至。有些读者觉得这个研究很棒，有些则表示受到了惊吓，觉得很快就能使用科学技术把一个人的记忆删除了。一个创伤治疗师给我们写信，说我们这是在玩火，因为创伤经历是一个人自我的一部分，需要被记住。“这个研究背后的思想也许对那些逃避和拒绝痛苦经历的观点有用，然而尽管创伤经历给人造成了痛苦，但它们也代表着个人的、社会的以及政治上的现实……我们忘了痛苦的经历真的有好处吗？如果二战的幸存者忘了战争，世界会变得更好吗？作为一个文化共同体，如果我们不记得过去发生的事，那么我们是否会不停地重蹈覆辙？这会是一个无穷的噩梦。”[6]乔治·W.布什（George W.Bush）总统的科学顾问委员会对我们的研究也有类似的看法，他们特别强调个人记忆是神圣不可侵犯的，即便科学家的出发点是为了人类的福祉，也不应把记忆当作玩弄的对象（见本章开头引言）。

那些遭受痛苦记忆和恐怖经历折磨的人却渴望这种治疗。他们无谓这种治疗方式是否符合人伦道德，无谓这种治疗是否会改变他们的一部分自我（这实际上正是他们真正想要的）。这些人想要他们有意识的记忆被消除，可惜我们实验里真正实现的只是减弱了由防御神经系统控制的内隐记忆。

我们继续这个领域的研究并发表了文章。每发表一篇新的文章，对我们的研究工作的报道就越多，我们收到的电话和邮件数量也就越多。这些研究的细节我留到后面讲，现在我想简单地讨论一下在以治疗为前提的情况下，记忆是否能作为改变的对象这个问题。

事实上，任意两个人间的交流都会涉及记忆的提取和储存。没有记忆，社会关系便不可能存在。当你和人交流时，你提取关于对方的记忆——你们共同的兴趣爱好以及冲突，还有你想传达的信息。从治疗角度来看，任何一种心理治疗都在某种程度上改变着记忆。心理分析强调释放被压抑的记忆，让意识下的记忆进入意识层面并被重新解释。认知疗法则侧重于改变信念（信念是一种记忆）以及让个体学习新的应对技能。在暴露疗法中，条件反射的消退过程是在创造新的内隐记忆，并使新的内隐记忆与旧的内隐记忆竞争，以此终止旧的内隐记忆引起的问题。我们对于大鼠的研究与这些心理治疗没有本质区别，只是形式不同——都是为了防止那些会带来麻烦的记忆继续产生影响。

现在有许多新方法被用来治疗恐惧和焦虑障碍，其中很多都包括改变记忆，不过大部分方法还是通过行为学习的方式而非药物的方式来改变大脑的。有些情况下药物会被短期使用以提高行为疗法的效果，但药物并不会被用作长期治疗。一旦预期的改变达成，药物将不再被使用（短期使用药物来提高行为疗法与应对技能，要好过长期使用药物治疗）。

接下来我要描述的方法主要针对内隐记忆。很多内容都集中于加强条件反射的消退的方法，这些方法有助于使暴露疗法效果更好。我也会介绍除了消退之外的方法，尤其是那些可以从根本上消除威胁性记忆的方法（条件反射的消退并不能消除威胁性记忆，只是压抑了它们）。要强调的是，所有我即将提到的疗法都不是万能的。没有一种疗法能凭一己之力治愈恐惧与焦虑障碍。要想获得好的、长久的疗效，需从有意识和无意识层面改变带来问题的记忆。[7]所以，即使本章的重点是内隐学习的神经机制，也不代表我认为外显的方法（如交谈、洞察、同情以及人际交往）没有作用。我认为我们应针对外显和内隐记忆的特点各个突破。

条件反射消退的神经机制

此前我已讨论了消退的本质以及它在暴露疗法中的地位。由于作为一种治疗工具，消退的使用方法是受限制的，因此很多研究者致力于在有限的范围内使消退和暴露疗法更加有效。在讨论消退法的缺点之前，我想先详细介绍一下消退的神经基础。了解神经基础有助于我们了解消退在神经层面的局限性，从而使我们能够了解如何改进消退法来克服这些局限性。

要想消退巴甫洛夫条件刺激引起防御行为这一作用，必须改变杏仁核的活动。这里发挥关键作用的是腹中部前额皮层（PFCVM），它的一个功能是管理杏仁核中负责储存CS-US联结记忆的神经回路，这个神经回路的激活会引发防御行为。20世纪90年代初，我实验室的玛丽亚·摩根（Maria Morgan）开始对PFCVM与消退的关系进行研究。[8]在那之前，我们的研究发现，接受大量消退训练的动物在视觉皮层受损后无法终止条件性防御反射（木僵）。[9]我们不认为视皮层是消退的神经基础，相反地，我们推断，视皮层之所以与消退有关联，是因为视觉条件刺激的信息无法被视皮层输送到消退的神经回路，导致条件反射记忆无法被抹除。

为了进一步了解这种无法被抹除的杏仁核记忆，我们想到了一系列著名的研究，即前额皮层受损的人或动物一旦习得某种行为便难以终止该行为（perseverate，重复行为），哪怕该行为已不再有益，甚至有害。[10]或许大鼠前额皮层的损伤会导致对于条件反射性木僵的“情绪化的保持”？摩根后面的实验支持了这个想法，PFCVM受损的大鼠确实无法终止条件反射性木僵。似乎切除PFCVM的结果之一是不受控制的杏仁核，这个杏仁核会对客观上已不再具威胁性的刺激做出防御反应。我们立刻想到恐惧与焦虑障碍的患者可能也存在前额–杏仁核这条神经通路的机能失衡。打个比方，如果说杏仁核是防御行为的油门，那么前额皮层就是刹车（见图11-1）。刹车失灵会让防御行为失控。这个想法从那之后得到了多个动物与人类研究的支持，成为目前被广为接受的主流观点。[11]

摩根进行的这些研究引起了当时我实验室的另一个成员格雷格·夸克（Greg Quirk）的极大兴趣，他后来成了前额皮层与消退方面的领军人物。[12]他的研究将对PFCVM管理杏仁核这一方向的研究推上了一个新高度，并激发了许多后续的研究。

第11章　治疗：来自实验室的启发 - 图1

图11-1　防御反应神经基础中的油门和刹车

杏仁核是大脑和身体中防御反应以及支持性生理反应的驱动力（油门）。腹内侧前额叶（PFCVM）管理杏仁核的活动（刹车），能根据环境变化对防御反应的产生和强度进行调节。对于遭受恐惧和焦虑问题困扰的人来说，这个机制往往是失调的（需注意的是，杏仁核本身并不产生恐惧和焦虑感，恐惧和焦虑感是与杏仁核有关的一整套大脑和身体的反应的集合）。

图11-2是一个简化的消退神经回路。三个主要成员分别是杏仁核（储存CS-US联结）、PFCVM（管理杏仁核）、海马体（编码CS-US联结的形成与消退时的环境信息）。杏仁核中，CS-US联结储存在LA中，CS-US联结激活CeA从而激活防御行为。只要改变CS激活上述神经通路的能力，就能改变该CS引发的防御行为及后续的生理反应。摩根对大鼠的研究显示，PFCVM中的两个区域对杏仁核有着不同的管理功能。[13]前边缘（prelimbic）区域控制单一CS对杏仁核的激活。下边缘区域（infralimbic）负责多个CS对杏仁核的激活，当新的条件刺激出现时，下边缘区域使新的CS-US联结在LA区域中覆盖旧的CS-US联结，导致新的条件刺激再次出现时，新的反应得到延续，旧的反应不再出现。换言之，前边缘区域管理的是每一次出现的CS导致的产生于CeA的防御行为，但它不负责管理长期的改变。下边缘区域负责管理的是，在习得消退时CS-US联结产生的长期的改变。另外，海马体负责将条件反射[14]与消退[15]时的环境信息进行编码。下面我们会谈到消退对环境有很强的依赖，这一点导致患者无法轻易将在治疗期间形成的消退泛化到生活中去。

第11章　治疗：来自实验室的启发 - 图2

图11-2　与消退有关的主要脑区

杏仁核是恐惧记忆的形成、储存、表达以及消退的关键脑区。腹内侧前额叶（PFCVM）对以上各过程中的杏仁核的活动进行管理。海马体负责加工学习发生时的环境与情境信息，调节与环境有关的恐惧记忆的表达和消退。

所以消退背后的这种新的学习（CS-无US联结）是如何覆盖旧的CS-US联结、终止旧的防御行为的呢？要理解这个问题的答案，我们需要更加深入地理解杏仁核的CS-US习得神经回路[16]以及消退神经回路[17]的细胞与分子机制。接下来我会着重解释杏仁核和PFCVM是如何引发CS-US学习以及后续的消退的（见图11-3）。

与CS-US无关的刺激不会激活LA中的细胞，因此也不会激活防御神经回路，这一点背后是一个强大的GABA神经网络（GABA即γ-氨基丁酸，重要的抑制性神经递质）。[18]CS与US的信息在LA中汇聚，形成CS-US联结，CS开始具有威胁性意义。之后CS关闭GABA抑制系统，CeA才能输出信号，引发防御行为和后续的生理反应。[19]如图11-3所示，LA与CeA在杏仁核内的连接方式有以下几种：①LA直接到CeA；②LA→BA→CeA；③LA，BA→间细胞群（一族GABA抑制性神经细胞）→CeA。[20]在这几条不同的路径间传递的信息受这其中的兴奋性与抑制性细胞的控制。[21]这些杏仁核内的兴奋性与抑制性细胞协同工作，使CS得以激活CeA、输出信息。此外有数据显示，在BA里，不仅存在对CS-US联合有选择性的“威胁性神经元”连接LA与CeA（直接连接或者通过间细胞连接），[22]还存在“消退神经元”来阻止“威胁性神经元”激活CeA。[23]在CeA中，[24]外侧部区域接受来自LA、BA、间细胞的信息，内侧区域则是信息输出的源头（输出信息至下丘脑与脑干，详细内容见第4章）。

第11章　治疗：来自实验室的启发 - 图3

图11-3　防御反应的条件化与消退：杏仁核和前额神经回路

恐惧条件反射的一个主要成分是CS和US在LA汇聚。LA与间细胞（ITC）、中央杏仁核外侧（CeAl）以及BA相连。BA中与恐惧条件反射有关的神经元与间细胞和中央杏仁核内侧（CeAm）有连接。中央杏仁核外侧中，不同的神经元接受来自LA和ITC的信息，但这两簇神经元彼此间也有连接。前额叶的前边缘区域（PFCPL）连接并调节BA中的恐惧相关神经元，CeAl下行连接至CeAm，CeAm又与行为控制系统相连。恐惧条件反射消退的神经通路与上述通路类似，区别是连接并调节的是BA中的消退相关神经元。BA中的消退神经元又对CeAm进行调节。

资料来源：BASED ON LEE ET AL（2013）.

源于CeA的防御性行为一旦被习得，便受前边缘区域管理。前边缘区域与BA有神经连接，而BA与CeA有直接的和间接（通过间细胞）的连接。[25]消退回路与此回路相似，但它们有一个重要区别——参与管理的前额皮层区域是下边缘皮层，而非前边缘皮层。[26]除此之外，尽管图11-3中没有显示，但是海马体到BA的连接对于区别不同的环境信息，以及这些环境信息和威胁性非条件刺激之间的关系具有重要作用。[27]所有这些参与产生防御行为和消退的神经交互都受神经调质（例如去甲肾上腺素和多巴胺）与神经肽（例如内源性大麻素、脑啡肽、P物质、催产素和脑源性神经生长因子）[28]的控制。

在这个神经回路中，至少有三种方法能够防止消退发生后旧的CS-US联结有残留作用。[29]一个是消退形成的CS-无US联结促进对LA活动的抑制，即减弱CS激活CS-US联结。一个是下边缘皮层抑制BA与间细胞，进一步压制CS对LA、CeA的激活。还有一个是消退干扰在CeA外侧部与内侧部间建立起的平衡，这样内侧区域便无法发送信号激活防御行为和后续的生理反应回路。

如同所有的习得过程，[30]消退需要学习和储存新信息的神经元中合成蛋白质。蛋白质的合成主要发生在下边缘皮层[31]和杏仁核，[32]这使得消退能够持续并形成长时记忆。在绝大部分有机体中，绝大部分记忆储存背后的蛋白质合成过程，本质上来说受相关记忆细胞内的特定基因激发，其中一个非常关键的基因转录因子是环磷腺苷效应元件结合蛋白（CREB）。[33]消退依赖CREB引发的蛋白合成。[34]CREB的活动受神经调质控制，例如去甲肾上腺素和多巴胺，而这些神经调质的释放又与CeA的信息输出有关。此外还有许多其他的分子参与和CREB相关的蛋白合成。[35]其结果是在习得消退的过程中，发生蛋白合成的神经元中最近激活的神经突触得到强化，神经网络中复杂的、新的突触联结形成，从而形成记忆。这些突触活动的再现使消退记忆被提取，进而抑制旧的CS-US联结。

这些神经网络和工作原理被发现的过程有助于我们理解消退的基础、改进消退、提高暴露疗法效果的方法。不过在那之前，还是让我们先来了解消退的局限性。

暴露疗法的局限性：来自消退的实验室研究结果

暴露疗法及其相关的治疗方法被广泛地运用在实际中，不过这些方法也有局限性，其中有许多是消退的局限性，表11-1和图11-4列出了一些。

消退对其发生时的环境有很强的依赖性。[36]假设大鼠在一个测试箱A里习得了声音–电刺激条件反射，然后在一个新的测试箱B里习得了原条件反射的消退，那么在B中，大鼠听到声音刺激将不再出现木僵反应，可是在A或者其他未经测试的测试箱中，大鼠对声音刺激的条件反射依然会出现。[37]环境信息对消退的影响产生自海马体。[38]这种环境特异性导致在治疗室完成的消退无法被患者带入自己的生活中，这也促发了一个新的观点，即消退的习得应该在尽可能多的、不同的环境条件下进行，[39]尤其是在现实日常生活中，因为真正的威胁性刺激就存在于此。[40]所以在认知行为疗法中，有时候治疗师会教患者一些暴露疗法的基本程序，并让他们在实际生活中遇到威胁性刺激时使用。[41]

表11-1　消退的局限性

第11章　治疗：来自实验室的启发 - 图4

消退的另一个局限性是它的效果是可逆转的，一旦逆转，旧有的CS-US联结就会被重启，并覆盖消退所形成的CS-无US联结。巴甫洛夫在他的一系列实验中发现了这样的现象。[42]实验中狗习得铃声–食物的联合并分泌唾液，而唾液分泌的反应可以通过反复呈现有铃声–无食物这一联结消退。此后的几天狗不接受任何实验刺激，而后再对它进行铃声测试，狗又出现了最初的唾液分泌反应。巴甫洛夫将这个现象称为自发性恢复（spontaneous recovery）——随着时间的流逝消退出现了逆转。后续的研究表明自发性恢复是消退的一个基本特点，存在于威胁性条件反射[43]和食物条件反射[44]中，也存在于人和动物中。[45]暴露疗法的治疗效果也受其影响，消退发生了，又由于自发性恢复而消失了（需注意，这种反复对于患者来说不是症状缓解而是一种加重）。[46]

第11章　治疗：来自实验室的启发 - 图5

图11-4　恢复已消退的威胁性刺激

a.经过消退，习得的威胁控制防御反应的能力减弱了。成功的消退导致低水平的防御反应，例如木僵，但是原始的威胁性记忆依然能恢复，这说明消退是一种抑制性的学习过程，它压抑了原始的威胁性记忆。原始威胁性记忆的恢复可以随着时间流逝自然发生（自发性恢复），可以暴露在最初形成记忆的情境中而被触发（复现），也可以为再次出现的非条件刺激所触发（复建）。b.当条件反射习得和消退之间有一个较长的时间间隔时，自发性恢复便发生了。c.复现发生在原始情境而非新情境中。d.复建由消退后再次出现的US引起。如果后续的测试在同一情境下发生，木僵行为会再次出现。

资料来源：FROM QUIRK AND MUELLER（2008）,ADAPTED WITH PERMISSION FROM MACMILLAN PUBLISHERS LTD.:NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY（VOL.33,PP.56-72,©2008,AND MYERS AND DAVIS（2007）,ADAPTED WITH PERMISSION FROM MACMILLAN PUBLISHERS LTD.:MOLECULAR PSYCHIATRY（VOL.12,PP.120-50））,©2007.

消退还能通过另两种方式被逆转，复现（renewal）与复原（reinstatement）。[47]复现指的是当初建立CS-US联结时的场景重现。[48]在大鼠[49]和人类[50]中，复现依赖海马体对环境信息的处理。复原指的是负性的US（例如电击）再次出现能够引发最初建立的CS-US联结并引起防御性行为。[51]如果一只大鼠习得了恐惧条件反射，而后该反射被完全消退了，接着让它再次接受US（如电击），最后单独呈现CS（如声音）。尽管在消退之后，CS与US从未配对出现，可大鼠还是会因为单独出现的CS而产生木僵行为。原本的条件反射能在消退后无须强化而再次出现，这一事实说明消退的本质并非删除记忆。[52]

与最初条件反射无关的、具有压力性的或者痛苦的事件也能逆转消退，复原最初的条件反射。通过暴露疗法治好的恐惧症会在某些与恐惧症无关的压力事件下再次出现[53]（恐高症的症状会在亲人去世或者车祸之后再次出现）。压力也可以防止消退的发生。[54]有研究认为这是因为压力性事件引起了垂体-肾上腺系统释放皮质醇（详见第3章）。皮质醇具有导致腹内侧前额叶皮层功能失调的性质。[55]照此看来，引发消退的关键因素——暴露于威胁性刺激——也能逆转消退。这是否说明我们在治疗中不该使用过量的以及与原条件反射过于相关的刺激来引发高水平“恐惧”？可是压力状态下释放的激素对消退的影响并不简单，有时甚至还会影响整体的学习（习得、记忆的巩固和提取、消退以及记忆的再巩固）。[56]相对较高的压力水平可以促进也可以减弱正在发生的学习过程。

还有些人认为消退和暴露疗法的一个局限性，是它们只能被用于治疗某些通过学习而建立起来的行为：没有CS-US联结谈何消退？这些人认为，有些来访者无法明确指出他们心理问题的源头因素是什么（条件刺激不明），[57]然而无法明确指出不等于不存在条件反射。[58]事实上，压力越大的事情个体越不容易记住，因为皮质醇能够影响海马体，使其对引发皮质醇释放的压力性事件造成类似于失忆的结果，最终结果是个体在意识层面没有记忆或是记忆受损。[59]另外，皮质醇会强化无意识的威胁条件反射在杏仁核中的表达。[60]焦虑障碍方面的专家戴维·巴洛认为，引发焦虑反应（无论是对外界刺激还是对自身的想法与感觉）需要激发“战斗–逃跑”系统（fight or flight，即本书所讨论的防御行为系统）。因此，有可能与CS紧密联合的不仅仅是US，更多的是个体内在的生理系统的反应状态。[61]更重要的是，CS的过程不需要在意识层面发生。虽然有证据显示无意识的条件反射产生的影响弱于有意识的条件反射，[62]但这并不意味着无意识的条件反射不重要。使用掩蔽（一种控制刺激强度的呈现方式，前面章节对此有所讨论）或其他方法减弱刺激强度会严重影响信息加工的深度。在实际生活中，许多事情尽管就发生在人的眼皮底下，却常常以无意识的方式影响人的认知和行为。[63]

并非所有人所面对的威胁都要通过某种方式的学习才具有威胁性意义，有些威胁具有先天的威胁性。例如在第3章中我们曾说过进化出来的威胁。不是所有人都对蛇、蜘蛛、高度或者社交有病态性的恐惧。从物种角度来看，这些是通过遗传保留下来的、对于我们人类而言需要敏感对待的东西。可能有些人对于这些东西更加敏感，也许所有人在特定条件下都会对它们敏感。

从技术角度来看，因为消退的本质是新的学习取代旧的学习，所以对于非习得性行为而言，消退没什么作用。但是消退所采用的重复呈现刺激这个过程还有别的用处。不断重复呈现刺激是一种专门的方法——习惯化。[64]它依赖刺激对于动物的先天意义或者已存在的意义而起作用，是一种非联合学习（nonassociative learning）。举个例子，一声巨响会立刻引起惊跳反射，但持续的巨响会减弱惊跳反射。消退是一种联合学习，刺激的作用通过重复得到了加强而非减弱。[65]习惯化与消退相似，能被压力性事件逆转（例如电击可以解除习惯化）。[66]习惯化是延长暴露疗法的关键。在延长暴露疗法的一个疗程中，威胁性刺激会不断出现，直到来访者的行为反应减弱。[67]它与消退共同造成重复威胁性刺激法对行为的影响。[68]

尽管消退和习惯化能被逆转的特性对治疗而言是个不小的限制，但是从大脑的角度来看，这是一个非常自然而且有用的特点。大脑必须适应外在和内在的改变。自发性恢复体现的是条件反射与时间的关系。复现使个体在重新回到一个曾经有过危险经历的环境中时能提高警惕性。复原则保证防御行为模型能够全力运行，并激活曾经习得的痛苦或具有危险性的经历。从这个角度来看，消退的局限性也是它的一个优点。

能否改进消退以提高治疗的效果

尽管暴露疗法非常有用，但容易被逆转是它的硬伤之一。因此，研究者开始寻找改进暴露疗法的方法和其他替代疗法。在这一节里，我们会先讨论几种行为层面的改进方法，而后我们将讨论神经生物层面的改进法。心理学家米歇尔·克拉斯克和她的同事是这方面的顶尖团队，他们一直致力于通过提高消退的效果来改进暴露疗法。[69]他们基于动物的消退研究结果，就如何减少逆转发生提出了几点建议。

1.进行消退疗程时，增加预期违反（expectancy violation）的次数

在第10章中我们曾提到，消退的习得过程取决于预测误差（prediction error），即预期与现实经历之间的不匹配。[70]在疗程中增加一些引起预测误差的不匹配的情况应该能够提高治疗效果。克拉斯克和同事认为，单靠改变患者对于威胁的信念，希望以此减少患者对某些刺激的过度敏感的症状，这种治疗观念会降低不匹配出现的机会、减弱消退的强度。从逻辑上来看，认知干预应该出现在暴露疗法之后，否则它会较容易干扰暴露疗法的效果。这一点不仅对外显记忆成立，对于内隐记忆也成立（第10章中我曾提到，在治疗中应尽量把内隐和外显的部分分开，这样才能使每个部分都获得各自能取得的最好的疗效）。

2.进行消退疗程时，避免过多使用强化

在消退疗程中，CS通常单独出现。不过也存在“偶尔强化”，即在消退过程中，有时在CS呈现后出现US。[71]这种方法旨在增加预期违反，提高消退的强度，增强US的中性意义，刺激新的学习（CS-无US）出现。另外，这种强化可以让患者习惯恐惧减少–恐惧增加这样的循环，这样即使患者回到日常生活中再次面对循环的恐惧情境，也多少能有应对经验。

3.深化消退过程

“深化消退”疗法中，如果存在多个有威胁性的CS，那么它们将先被分开，单独作用，一个一个消退条件反射，重要的是，之后这些CS会被放到一起进行消退。[72]这个疗法能减少动物[73]和人类[74]的自发性恢复。

4.不使用安全讯号和安全行为

安全讯号和行为（详见第3章）是一种能够短暂减少患者在疗程中的不适感的方法，但是它会干扰消退过程，最终会影响疗效。避免使用它们也许会有更好的结果。

5.使用多种暴露环境

前面我们说到消退对于环境线索的依赖性，正因如此，在多种环境下使用暴露疗法可以有效地减少复现。总的来说，可以在不同的环境、不同的地点（家里、治疗室等安全的地点或者真实的日常生活场景）、不同的时间、有无治疗师的情况下，使用想象的或真实的刺激实施暴露疗法。

6.还有……

克拉斯克等人的建议很好地结合了关于消退的实证研究方法与实际治疗方法，并且注意到将认知与行为两个层面分开对待。不过在他们的建议之外，我还想提一些建议。我的建议也许在目前看来还不能运用到实际的治疗中去，但我认为它们对改进暴露疗法还是有指导意义的。

第一，内隐学习和外显学习会彼此影响，因此一个疗程应持续使用同一种学习方式（详见前面的内容）。如果用内隐学习（比如消退），那么治疗师与患者的对话、指导以及其他治疗内容也许会干扰内隐学习的效果，因此应尽量避免过多使用强化（克拉斯克提到过这一点）。这种使用单一学习方式的方法会使疗程进展缓慢，但是从长远来看，也许会使治疗效果更好。

第二，不要试图解决所有的问题。举个例子，一次创伤性经历包含许多线索，患者总是回忆起来的只是其中最关键的几点。因此要将整个的创伤经历分成不同的部分，找到这些关键点，然后各个突破。

第三，试着在意识以下的层面进行暴露疗法（例如掩蔽）。这种方法难度高，但在内隐的方法中，可能属它的效果最好。

第四，在一个疗程中，学习应该分次进行。集中训练的记忆效果要差于分次训练，[75]消退内隐记忆也是如此。[76]这一现象的分子水平机制与CREB有关。转录因子CREB激活使短时记忆变为长时记忆的基因表达和蛋白合成。[77]集中训练会在短时间内过多使用CREB，致使CREB的数量迅速减少。一旦CREB库存不够，至少需要60分钟左右的时间恢复。因此大量集中训练只会干扰CREB的恢复过程，不会增强记忆。[78]PFCVM[79]与杏仁核[80]里依赖CREB的蛋白合成是长期保持消退效果的必要条件。所以如果要进行25次暴露治疗，那么一个比较好的方式是将25次分成5个组分别进行。不同组之间的时间间隔可以使消退与暴露疗法的效果更持久。

第五，在一次学习之后，应该尽量避免会干扰记忆巩固的事情发生。内隐记忆和外显记忆的巩固过程也有赖于基因的表达和蛋白的合成。[81]这个过程至少需要4～6个小时，这期间发生的事会在分子和行为水平上干扰巩固过程，导致记忆消退。[82]每次治疗后都将患者进行隔离似乎不现实，不过应该考虑这种做法会带来的有益于患者的效果。提供住院服务的临床机构似乎可以实现，[83]因为睡眠是记忆巩固发生的一个非常好的时机。[84]如果无法做到治疗完成后立即进入夜晚睡眠，小睡几个小时也是好的。最近的研究发现，治疗后小睡一下也能提高治疗效果。[85]不过其他研究也发现，治疗结束后立刻睡觉似乎有反效果，记忆的巩固反而降低了。[86]尽管证据不是非常统一，我们还是应该考虑治疗后的睡眠可能具有的正面效果。如果治疗后患者需要回到日常生活中去，那么制订一个活动计划可能会减少不必要的干扰，治疗师应当考虑如何制订这样的计划。

要将以上这些建议运用到实际中并不容易，因为我的建议中有几条无法在标准的55分钟疗程中做完。不过如果轻轻松松就能治好疾病的话，那么心脏病患者就不用受安装心脏起搏器的苦，阿兹海默症患者也不用安装深层脑电极或接受基因疗法了。我不是建议心理治疗遵循医疗程序，我只是认为如果要取得更好的疗效，当下的心理治疗标准也许需要修改。

最后我还有一个重要建议，这个建议很容易实现，它与第一次消退和后续消退之间的关系有关。我想将这个建议留到稍微后面一点，等讨论完记忆的巩固过程后再对它进行详细阐述。

使用神经生物方法提高消退疗法的效果

到目前为止，我一直在从心理治疗的流程方面讨论提高消退疗法效果的方法。除此之外，另一个方法将标准流程与大脑生理层面的操作进行结合，例如使用药物。要强调的是，这不是药物治疗。患者无须长期服药，药物或者生理层面的操作只是短期使用，目的是增强消退的效果。

使用药物加强消退的效果

20世纪90年代，一系列大鼠的神经生理学研究发现，杏仁核习得CS-US联合的突触可塑性与一种名为N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体的谷氨酸受体有关。[87]关于NMDA受体的特性可以参考《突触自我》一书，我们在这里不再讨论这些特性。需要提及的是，当LA中的NMDA受体被阻断后，恐惧条件反射便会受到干扰。这一点使迈克尔·戴维斯认为，如果提高NMDA的功能，那么学习也会得到提高。这一点后来被证实是正确的。当给大鼠注射NMDA受体提高剂D-环丝氨酸（D-cycloserine，DCS）后，条件反射造成的记忆增强了。

消退实际上是一种学习，所以戴维斯假设加强NMDA受体的功能能加强消退效果。受这一点启发，戴维斯开始和精神科的同事合作，例如巴巴拉·罗特鲍姆（Barbara Rothbaum）和凯瑞·雷斯勒（Kerry Ressler），他们的研究是检测DCS是否能提高暴露疗法的疗效。[88]最初的结果支持了戴维斯的假设，不过后续几个研究的结果并不十分明朗。[89]总体来看，动物与人类的研究倾向于支持DCS在某些情况下可以提高消退和暴露的效果的结果。[90]

受这些研究的启发，研究者开始探寻是否存在其他物质有类似的效果，最后发现肾上腺皮质激素皮质醇（及其合成物）能够提高大鼠的消退学习。[91]研究者在恐惧症患者中尝试了暴露疗法和将其与皮质醇结合的治疗方法，[92]结果发现有皮质醇参与的疗法效果更好：患者接受暴露疗法时报告的焦虑和生理反应减少了，疗效的持续时间变长了。这些研究结果表明皮质醇能够影响外显和内隐学习系统，从生理层面来说这一发现并不奇怪，因为在心脑皮层和皮层下与生存相关的神经系统里，普遍存在皮质醇受体。[93]

我实验室的罗布·西尔斯（Rob Sears）发现阻断orexin（苯基二氢喹唑啉，直译为阿立新，本意为“食欲”，饥饿状态下下丘饥饿中枢分泌orexin，使个体产生食欲）也会干扰恐惧条件反射。[94]蓝斑处的去甲肾上腺素神经细胞和下丘脑的饥饿系统共同参与这一过程。下丘脑的神经细胞将orexin释放至蓝斑，蓝斑释放去甲肾上腺素到LA，从而干扰条件反射。一些近期的研究发现，在杏仁核阻断orexin的某些种类受体会增强消退的效果，不过在腹内侧前额叶皮层或者海马体并未观察到此结果。[95]orexin因此也被认为与人类的焦虑障碍，尤其是惊恐障碍相关。[96]从这些研究可以看出，orexin是潜在的一种提高暴露疗法疗效的药物。

最新的关于脑中的酸敏受体（acid-sensing receptors）[97]的研究也有鼓舞人心的发现，尽管这些发现并不与消退有直接关系。这些受体能探测脑脊液的酸碱值。酸碱值越低酸度越高。二氧化碳（CO2）从血液弥散至脑脊液中，再在脑中被分解，造成酸性环境。脑脊液中CO2的浓度上升会使脑脊液的酸度升高。脑干中与呼吸有关的神经细胞有酸敏受体，能够探测脑脊液的酸度以及CO2浓度的变化，这些呼吸细胞会将神经信号传递至膈肌，提高呼吸频率来吸进更多氧气，降低CO2浓度。最近，对啮齿类动物做的研究在其LA、BA和BNST中也发现了酸敏受体。[98]酸度提高激活这些受体，使得这些区域对威胁性刺激反应更加敏感。[99]因此，大脑对酸度的过度敏感被认为是惊恐障碍的遗传机制之一，[100]这一假设和克莱因对于惊恐的窒息警报理论相符合（见第3章）。[101]基于以上发现，也许酸敏受体与许多恐惧和焦虑的情境有关。最近陆续有一些新的药被发明出来以改变人体内的酸度，这些也许可以被用作治疗恐惧障碍和焦虑障碍的新方法。[102]

最后，不少有力的研究认为内源性大麻素也可以增强消退的效果。[103]此外，γ-氨基丁酸，5-羟色胺、多巴胺、乙酰胆碱等神经递质和催产素等激素也被测试是否能够改变消退的效果。[104]还有研究提出迷幻剂能够改善临终焦虑。[105]至于这些物质如何与生存回路、新脑皮层回路交互，如何影响工作记忆、注意及其他认知功能，如何影响意识，都是亟待解决的问题。

使用脑刺激增强消退的效果

一系列脑刺激和外周神经系统刺激法可被用于治疗，包括深脑刺激、经颅电/磁刺激以及迷走神经刺激。[106]

深脑刺激（deep brain stimulation，DBS）是一种侵入式方法，它通过在脑内植入电极释放电流刺激脑。这种技术已被成功用于缓解帕金森症、妥瑞氏综合征、抑郁症、厌食症以及焦虑障碍症状。[107]基于大鼠的研究也发现深脑刺激能够提高消退的效果。[108]将深脑刺激用于研究人类暴露疗法的研究还不多，不过已有的证据是支持性的。[109]可是其对治疗的影响的根本机制还不清楚。

一种侵入程度弱一点的方法是经颅电刺激，即在头皮表面使用弱电流对脑实施刺激。电流经过头骨和大脑表层，从而改变所经区域神经元的活动。该方法被应用在认知实验和临床的抑郁症治疗中，不过还没被用来干预焦虑障碍。[110]另一种类似的方法是采用磁场而非电流的经颅磁刺激。有一项研究发现，经颅磁刺激可以提高暴露疗法对PTSD患者的疗效。[111]

最后是迷走神经刺激。下行迷走神经是脑控制副交感神经的中间通路，所以它与交感神经存在竞争的关系（它们共同组成抵抗或逃跑系统）。上行迷走神经则将身体的状况信息传送给脑，此外，它还参与控制脑干的唤醒系统。刺激迷走神经也许对治疗焦虑障碍和抑郁症有用。引出这个观点的是一个基于癫痫患者的研究，该研究发现，接受迷走神经刺激的癫痫患者的心境有所改善。[112]患有焦虑障碍的人也从这种刺激方法中受益。[113]在大鼠实验中，刺激迷走神经也能增强消退的效果。[114]史蒂芬·波吉斯（Stephen Porges）认为下行迷走神经有两个组成部分：一个较古老的部分负责激活木僵和假死行为；一个相对新的部分则负责维持平静以及促进社会交往。[115]从这方面来看，也许刺激迷走神经也有助于提高暴露疗法的效果。

这几类刺激方法还是有一定风险性的。除了经颅刺激之外，另两种均是侵入式方法，它们更加昂贵，风险和不确定性更高。此外，关于侵入式刺激法最适合哪些患者，目前还没有统一的标准。特别是在神经科学技术日新月异的今天，还有不同层面的伦理问题有待解决。[116]这意味着下一个我们要讨论的治疗法——基因疗法——也无法幸免。

消退与基因治疗

目前来看，基因疗法可能是最彻底的疗法。该疗法在治疗帕金森症方面已经取得了一定程度的成功。帕金森症主要的病因是多巴胺神经元的减少。[117]控制运动的脑区依赖于多巴胺，降低多巴胺水平会导致肌肉震颤。在针对帕金森症的基因疗法中，携带关键基因片段的病毒被注射到基底神经节里的运动控制区域，随着该区域被病毒感染，关键基因在此区域的神经细胞内得到了表达。这些基因会将非多巴胺神经细胞改变为多巴胺神经细胞，让它们释放多巴胺。尽管此方法只在很小的样本范围内得到了测试，但成功的结果让研究人员和患者看到了一丝曙光。

用基因疗法来改变脑功能依靠的是对病理学及其相关神经网络的深度理解。我们已经对防御生存行为的神经基础十分了解，我们大致清楚干预哪个脑区会导致什么样的行为结果。例如罗伯特·萨波斯基（Robert Sapolsky）的实验室发现LA和BA都有大量的皮质醇受体。[118]这些受体能被皮质醇激活，提高神经细胞的兴奋性，这一机制与防御行为的学习有关。研究者将一种嵌合基因（包括雌激素编码基因和皮质醇编码基因，有皮质醇受体的神经元也具有雌激素受体，雌激素受体是抑制性的）注射到大鼠的杏仁核内，而后给大鼠进行声音–电刺激条件反射，结果发现大鼠对于声音刺激的记忆效果下降了，它们听到声音后出现的木僵行为显著减少。

尽管这些结果很好，不过目前还是无法将基因直接注射到人脑里，哪怕目的是治疗焦虑障碍。即便我们了解每个患者的每个症状背后的关键神经通路，能改变神经通路的基因方法也不会直接改善患者的症状。这种侵入式方法的代价十分高昂，有感染的风险，还会有某些副作用。比如杏仁核的功能不仅仅是恐惧条件反射，还参与产生食欲，[119]基因疗法有可能会附带改变靶区域的其他功能。为了减少焦虑障碍状而失去一个重要的强化过程，这未免有些得不偿失。

近年来纳米机器人的发展迅速，也许在将来，纳米机器人可以让药物传递和基因治疗技术变得容易实现。[120]这些纳米量级的分子机器人也许可以将药物带至靶区域，甚至是靶神经元。研究者正在试着将纳米机器人用于癌症治疗。和其他尖端技术相似，纳米机器人技术在应用方面也有风险程度不明、[121]成本高、实现技术要求高等限制。还有就是用于中枢神经系统的药往往和毒品只有一墙之隔。毒品之所以让人欲罢不能，正是因为它们能在突触的海洋里畅通无阻。

不是压抑，而是消除记忆？

消退产生的新记忆压抑了原来的恐惧性记忆。[122]这种方法很有效，却不是最优解，因为旧的恐惧性记忆还会卷土重来。本章开头提到的卡里姆·纳德的研究探讨了另一种可能的方法[123]——是否可能控制原来的记忆，或者说，在原来的记忆被提取后消除它？这方面已经有了很多研究。

阻断记忆再巩固

在米歇尔·冈瑞（Michel Gondry）的电影《美丽心灵的永恒阳光》中，克莱门蒂娜最终离开了乔尔。为了摆脱悲伤、孤独和不断重现的关于克莱门蒂娜的记忆，乔尔找到忘情诊所（一家声称能帮人删除记忆的公司），想要删除自己所有关于克莱门蒂娜的记忆。删除的程序是：当乔尔关于克莱门蒂娜的记忆被激活时就把该记忆删除。这听起来挺科幻的（其实片中的某些情节确实挺科幻，删除记忆的机器能够识别并监控某些记忆，然后删除它，现实中这个现在还无法实现），但实际上还好。这部电影在纳德的文章发表四年之后上映，纳德的文章说的正是在CS-US联结记忆被提取之前，往大鼠杏仁核中注射药物可以解除CS原本具有的激活杏仁核里存在的记忆、引发木僵行为的能力。

纳德为何要做这项研究呢？在20世纪60年代，一系列时间跨度很长的研究表明，紧接着学习发生之后注射某些药物（尤其是蛋白合成抑制剂）可以干扰记忆巩固（将短时记忆储存到长时记忆系统的过程）。[124]这些研究背后的观点是，在蛋白合成导致的巩固过程发生之前，记忆是脆弱的、易被损坏的。这段时间大约是从记忆形成之后开始的4～6个小时内，在那之后记忆将变成稳固而长久的存在。此后关于记忆的基本认识是，一个记忆被一次性储存成功，之后每次和该记忆有关的刺激出现时，这个记忆就会被激活和提取。

但是有研究发现记忆被提取之后也会变得脆弱，[125]就好像提取这个步骤又重新激活了巩固过程，为了让记忆在被提取之后还能长久储存，这个记忆得被重新储存和重新巩固。记忆巩固（consolidation）和再巩固（reconsolidation）在概念层面和过程方面的区别如图11-5所示。由于这个所谓的记忆再巩固观点和被广为接受的基本认识相左，因此它被当时领域里的主流学者拒绝了，[126]被科学界冷落在一旁，直到20世纪90年代才再次被人拾起。苏珊·萨拉（Susan Sara）当时做了不少关于记忆再巩固的研究，[127]但并没有掀起太大的波澜。

不管你是口服、表皮注射还是静脉注射药物，药都会通过血液到达大脑。这意味着药物会被血液带至全身，当然还有整个大脑。一些早期的记忆巩固和再巩固实验就是通过这种方式做的。我们实验室对于这个领域的一个贡献就是把药物定向送至特定的脑区而不影响其他脑区。格伦·沙夫的工作显示，在恐惧条件反射形成后立即阻断LA里的蛋白合成并没有使大鼠的木僵反应消失，但是第二天再对同一只大鼠进行测试，大鼠接受CS之后却没有出现本该出现的木僵反应。换言之，阻断蛋白合成的药物没有阻断短时记忆，它阻断的是长时记忆的巩固过程。[128]从这个研究出发，纳德经过后续研究发现，阻断记忆提取阶段LA内的蛋白合成没有影响当时大鼠的木僵行为，但第二天大鼠的木僵行为受到了干扰。[129]

第11章　治疗：来自实验室的启发 - 图6

图11-5　记忆的巩固vs.再巩固

a.巩固与再巩固在概念上的区别。根据记忆的巩固理论，每次记忆被提取时，被提取的是最原始的记忆。再巩固理论则认为每次记忆被提取时，记忆的内容会发生变化（被更新了），因此被再次存储的是经过更改的记忆而非原始的记忆。b.巩固与再巩固在实验操作上的区别。在记忆巩固实验中，动物通常在接受训练后立刻被给予蛋白合成抑制剂（阻止记忆巩固的药物），随后接受短时记忆测试，第二天再接受长时记忆测试。一般发现短时记忆不受影响（记忆形成了），但是长时记忆受到了影响（短时记忆未通过巩固过程转化为长时记忆）。在记忆再巩固实验中，动物在经过记忆巩固过程之后才被给予药物，然后再依序接受短时记忆和长时记忆测试。一般结果是经过再提取的短时记忆不受影响（记忆进入了提取过程）而长时记忆受影响。结论是在提取记忆的过程中，记忆的稳态被打破，必须经过新的蛋白合成过程才能再次得到巩固。

不同于早期通过血液循环方式影响大脑的功能，在我们的研究中，大脑靶区域的功能十分明确，因此吸引了其他研究者的注意，产生了数以百计的后续研究。[130]我们的研究结果在杏仁核、海马体、新皮层、基底神经节以及一些其他区域中被重复发现。基于恐惧条件反射或嗜欲强化（食物或成瘾型药物）的记忆类型也容易受我们实验操作的影响。此外，我们的结果还在不同种类的动物，例如蠕虫、蜜蜂、蜗牛以及一系列哺乳动物中被重复，包括人类。[131]我在纽约大学的同事克里斯蒂娜·阿尔比里尼（Cristina Alberini）（她本人对这个领域做出了重要贡献[132]）编纂了一本书，里面详细阐述了记忆再巩固的研究细节，这本书出版于2013年。[133]

为什么大脑会有使记忆在被提取时变得脆弱这种奇怪的机制？其实这不怎么奇怪。记忆再巩固的目的并非损坏记忆，而是更新记忆。[134]我实验室的洛伦佐·迪亚兹·马塔克斯（Lorenzo Diaz-Mataix）和瓦莱丽·道耶（Valérie Doyère）做的一个研究可以说明这种更新功能。[135]不过，在说这项研究之前，我们还需要来看点别的。

一开始我们都觉得也许是再巩固被阻断了才导致记忆容易破损。但是纳德（现在已麦吉尔大学的一位教授了）发现，恐惧条件反射特别强烈的记忆不会由于再巩固的阻断而受影响。[136]这个发现对希望用阻断记忆再巩固来治疗PTSD（该症患者在经历恐怖事件时往往产生极其强烈的记忆）患者的人而言不是什么好消息。但是迪亚兹·马塔克斯和道耶发现，强烈的记忆会出现再巩固——仅当新记忆被重新注入旧记忆，即记忆被更新时。他们的研究首先让大鼠习得CS-强US恐惧条件反射，然后通过呈现CS和US激活记忆。在一组大鼠中，学习和提取时US都是紧接着CS出现的。所以CS-US联结没有发生任何改变，换言之，没有关于这个联合的新信息。在另一组中，提取阶段CS-US之间的时间间隔与学习阶段不同。两组大鼠在提取阶段被注射了蛋白合成阻断剂，并在实验第二天都接受了第二次测试。实验结果发现，CS-US有变化组的大鼠关于新信息的记忆再巩固被药物阻断了（第二天测试时木僵行为减少），而CS-US无变化组的大鼠的记忆再巩固不受药物阻断（与纳德的发现一致）。这个例子说明预期违反（预测错误，prediction error）如何导致新学习产生。

总之，干扰记忆是科学家常用的研究手段，但它不是自然进化的目的：记忆再巩固的最终目的是记忆更新。[137]记忆更新使记忆能始终处于适应新信息的状态，对我们来说这是一个优点，也是一个缺点。试想一个人目击了一次惨烈的案件，然后在现场报警，可到法庭作证时却又给出了与在目击现场不同的证词。从目击案件时到去法庭作证，其间这个目击证人可能从社交媒体上获得了更多关于这个案件的信息。这些信息遇到了被激活的记忆并被纳入其中，成为原本记忆的一部分。在法庭作证时，证言实际上包含了案发当时的记忆以及新的、未被当事人实际经历过的信息的复杂记忆。

记忆到底是正确的还是有瑕疵的是很难区分的。利兹·菲尔普斯、比尔·赫斯特（Bill Hirst）等研究者做了一系列关于“9·11”恐怖袭击的记忆的研究。[138]他们发现那些被试对于“9·11”事件发生那天的记忆非常生动而且牢固。由于“9·11”事件的很多细节都被详细记录在册，供研究者作为标准，因此研究者发现很多被试自认为正确的记忆其实是错误的。

伊丽莎白·洛夫特斯（Elizabeth Loftus）[139]和丹尼尔·沙克特（Daniel Schacter）[140]曾说过，记忆的不可靠性来自很多方面。一般情况下记忆是具有准确性的，但它并非录像、录音设备，不是过去发生的事的客观拷贝。法庭常常使用目击者证言作为关键证据，可是证言存在瑕疵。我认为除非有确凿的证据，否则不论一个目击者对他自己多有信心，他的证词绝对不该被认为是不可辩驳的证据。

20世纪90年代末，有患者声称他们曾经失去了的关于被性侵的回忆恢复了，[141]这引起了学术界的大讨论。有些人回忆起自己曾被家人性侵，有些人回忆起自己被邪教囚禁和侵犯。不单论某个案例，只说记忆再巩固的研究，我们可以看到这些案例里存在虚假记忆的可能性。例如被人暗示小时候是否有曾被性侵的可能时，一个人的记忆也许会受到影响。如果被暗示中包含与家庭成员或者邪教有关的内容，这些也会被纳入虚假记忆的再巩固中。不幸的是，许多强奸以及儿童性侵犯是真实存在的，要将真实与虚假分开是一件非常困难的事情。

如我在本章开头所说，有不少人反对利用阻断记忆再巩固的方法来减轻PTSD患者所受的创伤性记忆的折磨，他们认为创伤性记忆是很重要的，应当被人记住。我们认为这些批判应该被认真对待。我们做了很多尝试来看一段复杂经历的记忆（相较于对于简单刺激的记忆，例如记住声音）能否因为记忆再巩固的阻断而被消除。在这一系列实验中，我们使用了多种CS和US，试图将多种元素带入大鼠的条件反射中。然后我们激活这个复杂记忆中的某个部分（使用一个CS或者US）。杰切克·德比克、洛伦佐·迪亚克斯·马塔克斯、瓦莱丽·道耶、卡里姆·纳德等人进行的一系列研究发现，只有那些被激活的记忆内容才会受到记忆再巩固的影响。[142]这些结果说明，在治疗中，患者和治疗师可以在不消除记忆的情况下，就某一个特殊的记忆线索进行治疗和改进。当然，由于患者是否觉得病情得到改善的评判标准依赖于患者的外显认知，因此这种方法也许无益于消退和内隐记忆。

阻断记忆再巩固这一方法对于其他心理障碍的治疗方法也有很好的启发。例如巴里·埃弗里特、特雷弗·罗宾斯和简·泰勒发现阻断记忆再巩固能够预防药物成瘾大鼠的成瘾复发。[143]焦虑障碍的临床研究也有一些新的发现，[144]然而这些发现并不如动物实验的结果令人震惊，还有待进一步的研究证明这些发现在临床试验里的有效性。[145]很多可以阻断动物记忆再巩固的药物对人类来说是不安全的，希望随着时间的推移我们能够发现适用于人类的药物。

尽管阻断记忆再巩固是临床治疗所追求的，但是杰克·德比克（Jacek Debiec）发现记忆再巩固不仅可以被阻断，还可以被加强。他在研究中使用了促进蛋白合成的药物。[146]既然记忆能被此种方式加强，那么是否可以把焦虑或抑郁症状的记忆改变成愉快的记忆呢？这种方法可以被当作一种生物层面的工具引入认知重评、视角转变、认知重构等正面积极的心理过程。[147]

鉴于记忆再巩固在动物实验里表现出的力量，它在临床试验中也许可以起到重要的作用。作为一个基本的神经过程，记忆再巩固应该对所有涉及记忆提取和改变的治疗方法有用。换言之，提取使记忆处于能够被改变的状态，再巩固总是伴随着记忆提取而且很有可能无时无刻不在改变着记忆。

区分记忆再巩固和消退

消退与记忆再巩固有着复杂的关系。消退的第一个试次实际上是一个记忆再巩固过程——原先关于CS-US联结的记忆被提取，而后被修改。与消退有关的分子机制也参与了记忆再巩固（蛋白合成、CREB、谷氨酸受体、激酶）。[148]该如何区分消退和再巩固呢？[149]

回想一下，消退和再巩固都依靠与长时记忆形成有关的蛋白合成。基于此，亚丁·杜达伊（Yadin Dudai）和同事用不同组的动物做条件反射实验，实验第二天给动物CS以激活其记忆。[150]第三天再对动物进行记忆测试。第一组动物在第二天接受了条件反射的消退，另一组则没有。此外，两组动物都在第二天被注射了蛋白合成阻断剂。第三天，第一组动物出现了很强的条件反射（蛋白合成阻断干扰了消退的巩固，因此第一天的条件反射又出现了）；而第二组动物没有出现条件反射（蛋白合成阻断干扰的是对第一天形成的条件反射的再巩固）。因此蛋白合成阻断干扰的是消退巩固还是原记忆的再巩固，取决于提取记忆时提取的是消退还是原记忆。[151]这就是杜达伊关于记忆的痕迹理论。[152]

从治疗的角度来看，消退和再巩固之间的紧密联系会使治疗变得更加复杂，尤其是它们的蛋白合成过程也受治疗所用药物的影响。[153]在治疗时也许需要将给药时间和暴露的时间联系起来，这样才能正确干预治疗师需要针对的记忆内容，达到治疗效果。

无须药物干预的记忆再巩固

科学史上很多重要的发现都有一定的偶然性，玛丽·蒙菲尔斯（Marie Monfils）在我们实验室做的研究也是如此[154]（见图11-6）。出于实验目的以外的原因，她在第一个和第二个消退试次之间插入了一个短暂的间歇。当她后来测试消退的自主恢复以及复现时，她惊讶地发现这些本应发生的现象没有发生。实验室成员对她的这个结果讨论了很久，最终他们认为，这个在第一个和第二个消退试次之间的间歇可能给大脑留下了充足的时间，使它把第一个试次进行再巩固。[155]换言之，恐惧性记忆在形成后的4～6小时内处在脆弱的状态，这时候如果对恐惧条件反射进行消退，那么消退形成的新记忆会将原本危险的CS修改为无害的。后续的研究发现，如果在第一次和第二次消退之间留10分钟到4小时的间隔，那么恐惧性回忆便不会再回来，如果时间不足10分钟或者超过4小时，那么恐惧性回忆就会卷土重来。看来记忆再巩固的分子机制很快会发生，并会持续几个小时。蒙菲尔斯最初的实验主要用的是一簇谷氨酸受体。之后约翰霍普金斯大学理查德·胡加尼尔实验室的罗杰·克莱姆（Roger Clem）采用先进的分子基因技术发现了谷氨酸受体促发记忆改变和稳固新记忆的作用。[156]

第11章　治疗：来自实验室的启发 - 图7

图11-6　结合消退和再巩固能够在大鼠和人类中提高消退的效果

资料来源：BASED ON FINDINGS REPORTED BY MONFILS ET AL[2009]AND SCHILLER ET AL[2010].

我们随后和利兹·菲尔普斯的实验室合作，由丹妮拉·席勒（Deniela Schiller）主导了一系列研究。这些研究以大学生为被试，让他们接受条件反射实验，而后在第一次提取条件反射记忆后接受消退操作，不同组被试第二次消退发生的时间分别是第一次提取条件反射记忆后的10分钟、1小时、6小时或更久。10分钟和1小时组的被试即使在一年之后都没有再出现当初形成的条件反射，而长时间组被试的条件反射没有消退。[157]席勒和其他人的研究发现PFCVM（与消退和内隐认知重评有关的脑区）能将威胁性刺激改写为安全的而非危险的。[158]

基于蒙菲尔斯和席勒的研究，在记忆再巩固发生时间窗内进行消退成为一系列对抗PTSD的新方法的实证基础。[159]成瘾方面的研究者也将蒙菲尔斯和席勒的结果用于测试其是否能改善大鼠和人的成瘾复发症状。[160]在大鼠和人中，蒙菲尔斯和席勒的实验流程产生了长期有效的成瘾复发阻断效果。如此简单的操作却能带来非常有力的结果，不得不说令人印象深刻。

需要强调的是，在所有这些研究里唯一的变量是第一次消退与第二次消退之间的时间间隔。没有使用药物，只是根据记忆在被提取之后的10分钟到4小时内极易被改变这一点，在操作程序上做了一个小改变，就能得到如此有力地提高治疗效果。尽管这种操作的效果不能百分之百得到保证，[161]但是采用不同物种以及不同实验任务的研究都提供了支持性结果。未来的研究需要更进一步地说明究竟在哪些条件下蒙菲尔斯和席勒的方法适用，在哪些条件下不适用。未来的临床应用一定要严格遵从实验室研究的操作，包括将外显记忆的比重减到最低。这会让动物研究的结果更好地适用于人类，或许还能更有效地减少其他神经活动的干扰。

Zipping记忆

有研究显示，一种被称为PKMzeta的酶也有消除记忆的功效。纽约州立大学南部医学中心的托德·萨克特（Todd Sacktor）发现，这种酶能够提升海马体里的突触可塑性，而一种被称为ZIP的生物肽（zeta inhibitory peptide，与PKMzeta功能相反的物质）能够干扰可塑性。[162]这一发现使他和安德·芬顿（Andre Fenton）（现在在纽约大学）开始共同研究PKMzeta与基于海马体的记忆的关系。[163]他们发现在学习发生之后的足够长的时间内，给予ZIP会删除条件反射形成的记忆。其他研究在杏仁核、新皮层还有其他区域验证了这个结果，[164]这说明ZIP可以成为改变记忆的一种工具。不过，不同于针对特定的、被激活的记忆进行药物干扰的方法（例如在LA注射蛋白合成抑制剂会干扰当时被提取的记忆，而不会干扰LA内储存的其他记忆），ZIP会干扰其所影响区域所储存的所有记忆。因此，如果要在治疗中使用ZIP，必须得想办法使其具有记忆特异性。

主动回避胜于消退

“9·11”事件之后，纽约以及许多其他地方的人都在和这个空前的灾难所带来的结果抗争，他们足不出户，不愿进行日常活动，例如工作、上学、社交。[165]他们看起来对电视产生了病态性的依赖，不断重复地寻找并观看飞机撞向双子塔的画面。

回避通常被关注心理健康的组织看作一种负面反应。我十分认同精神病学家杰克·戈尔曼的观点，并和他一同写了一篇社论发表在美国精神病学期刊上。我们认为某些形式的回避是一种适应性的、十分有效的策略，是主动的、试图掌握主动权来控制焦虑及其成因的方法。[166]这篇社论是基于我们在实验室里给大鼠用的逃避威胁程序（见第3章和第4章）完成的。[167]简而言之，我们用通常的方法是使大鼠建立声音–电刺激条件反射，然后将它们放到一个新环境里，再给予它们声音刺激，只要它们在新环境里一动，声音就会消失。这个动作将会被“逃离有威胁性的声音”这一事实强化。只需几个试次，大鼠就能习得一进入新测试笼就迅速奔逃至墙边的行为，自此，威胁性声音再未出现过。大鼠学会了如何通过做出反应来控制环境中的威胁性刺激。

这个研究的重点在于设立了一组大鼠作为共轭控制组。[168]控制组大鼠接受的实验条件与实验组大鼠一样，只有一点不同：在新环境中，它们的动作不会导致声音消失。最后两组大鼠都没有在新环境中出现木僵。第一组是因为习得了逃避，第二组是因为声音一直单独出现，导致条件反射消退了。我们又测试了这些大鼠的自发性恢复和复原情况，发现条件反射消退了的大鼠又出现了木僵，而习得逃避的大鼠没有。由此可见，自发地采取行动并控制环境要比消退有用。

在第4章里我们曾说过，自发地控制行为可能是通过以下两条路径实现的：①阻止条件刺激启动LA-CeA通路；②激活LA-BA-NAcc这条通路。通过这些神经连接，条件刺激会拥有一个负强化物的功能，它强化了能够消除负性刺激的行为（见第3章、第4章）。

在这篇社论中，戈尔曼和我主张，当人们回忆起“9·11”事件或者其他创伤性事件时，他们每一次去工作或者去社交都代表着他们不再故步自封、被动地逃避生活，而是朝着主动应对迈出了一步。我们关于主动应对的观点和创伤治疗师贝塞尔·范德·科尔克（Bessel van der kolk）不谋而合，科尔克发现有创伤经历的人们在经过主动应对训练后，能够克服过激的木僵–战斗–逃跑这一反应模式。[169]

逃避这种策略也许能解释为什么有良好的心理弹性的人能在经历创伤事件之后快速恢复。乔治·博纳诺（George Bonanno）认为，有良好心理弹性的人倾向于有更多的主动应对策略，他们能够根据实际情况选择不同的策略并善于从环境中获得反馈以及时更改策略。[170]对有创伤经历的人进行主动应对训练可以帮助他们学习那些有良好心理弹性的人表现出的行为，从而改善他们自己的情况。

在我们的研究中，大鼠会回避声音以及声音所预警的电击。当回避涉及的行为和想法直接关系到是否能改变带来压力和痛苦的事件以及是否能够使自己掌握主动权时，这些回避的形式就是主动应对（active coping）。[171]我曾以焦虑为题给《纽约时报》写过一系列文章，最后一篇的主题就是主动应对。[172]在这篇文章中，我用了积极回避（proactive avoidance）这个术语来描述通过学习获得的、目的在于改变焦虑情绪的行为以及重获主动权的行为和想法。（在治疗中与此含义类似的一个术语是“agency”。）这种策略是指让自己主动暴露于焦虑情境中并努力尝试掌控局面，让激发焦虑等负面情绪的刺激失效。迈克尔·罗根（Michael Rogan）[173]是我实验室的一个前成员，现在是治疗社交焦虑障碍的一个治疗师，他建议采用过于迅猛的策略（例如去参加一个聚会以达到减轻焦虑的目的）不如采用焦虑控制策略更有效，例如放松和主动应对（去上个卫生间或者去打个电话）。焦虑控制策略可以使个体在将自己暴露在焦虑情境之前建立较为平稳的情绪状态，这样后续的暴露才能产生有效的操作性强化——强化针对过度防御行为的控制（见图11-7）。这个与我本节开头提到的“9·11”事件之后人们不愿立刻出门上班、上学、社交是一个道理。需要注意的是，这个策略避开了一个问题，那就是人们是否真正意识到焦虑等负面情绪真正的导火索，因为此策略的目的只是通过主动控制来减少防御行为，而不是了解防御行为真正的成因。

第11章　治疗：来自实验室的启发 - 图8

图11-7　主动应对

资料来源：BASED ON IDEAS DEVELOPED BY LEDOUX AND GORMAN[2001]AND LEDOUX[2013].

大部分情况下，动物通过试误学习回避行为。类似地，人类通过操作性强化学习（内隐学习），我们也能利用观察和指导以外显的方式学习回避。[174]这些外显的方法或个体的想象都能在个体意识中建立起回避的概念和模型，一旦遇到威胁，我们便依靠这些已有的概念和模型做出行动。接下来当我们再遇到威胁时，威胁性刺激便会触发回避模型和相关行动。由于焦虑的人对威胁非常敏感，因此他们习得的回避有可能带来病态性的行为反应，这时候积极回避策略可以作为一种替代策略被使用。取得病态性回避和适应性回避（积极回避）之间的平衡是关键。要做到这一点很难，我们首先需要了解这两者之间的差别。

一声叹息，让焦虑随风而去

一般而言，你不用担心呼吸这件事，你的大脑负责管理它。[175]跑步的时候，你会呼吸加速以使你获得更多氧气，血氧水平上升，维持产生运动所需能量的新陈代谢过程。延髓的呼吸系统和后脑的脑桥控制肺部的肌肉，进而控制自主呼吸。[176]这些区域里的神经元对CO2和酸度具有敏感性（见本章前面的内容），这一点在它们对收缩肌和舒张肌的控制中极为重要，而对肌肉的控制又直接关系到体内的CO2和氧气的浓度平衡。除了自主呼吸，我们也可以有意识地控制呼吸的量和频率。唱歌就需要主动地控制呼吸，吹奏长笛、萨克斯风、口琴也是。对呼吸的有意控制是通过新皮层的执行控制能力和延髓–脊髓系统之间的交互实现的。[177]

当一个人处在压力状态下时，他通常得到的建议是“深呼吸”。这个方法确有科学依据。压力状态下交感神经系统起主导作用，抑制副交感神经系统，这会使心率升高，心率的可变性降低，呼吸变急促。[178]当一个人减慢呼吸时（冥想、瑜伽、放松训练都提供呼吸训练），迷走神经（控制副交感神经系统）变得兴奋，促进交感与副交感神经系统之间的平衡的重建。结果就是心率可变性增加，只要心率开始降低，心率就可能会自动下降，血压降低，其他交感反应的强度也可能会自动下降。[179]

“深呼吸”是一种便捷又强大的方法，能够有效地控制住焦虑情绪。所有人都应该学习这种方法。我认为呼吸控制应该是早期教育的一部分，儿童需要被训练如何正确控制呼吸，这样当他们遇到紧张的情境时，呼吸控制将是一种自动的、习惯化的反应。越早学会这个简单的技巧，儿童在童年时遇到的重大问题带来的负面后果就越少。[180]

让工作记忆去自我化

20世纪60年代，冥想常常被认为是嬉皮士的爱好，人们认为它只不过是让某些西方人着迷的东方神秘文化的一小部分，但现在冥想已经成为一种主流现象。冥想（又称正念）的放松、重评、暴露以及应对策略等内容被不少认知疗法专家使用。在接受与实现疗法（acceptance and commitment therapy，ACT）中，[181]治疗师鼓励患者进行正念训练，接受自己的想法和经历，而不是做出反应、评判以及改变它们。

人在冥想时他的大脑里在发生什么？《禅与脑》的作者詹姆斯·奥斯丁（James Austin）将冥想描述为“一个放松的注意状态”，认为冥想可以“使我们从无处不在的自我之中解脱出来”。[182]冥想训练往往会提及释放“自我”，例如“无意”或者“无我”。[183]然而这并不意味着人需要头脑一片空白。[184]当意识中“延续不断的声音”消失时，剩下的就是“当下”。[185]

奥斯丁的观点还有待商榷。最近几年关于冥想的研究数量在不断上升，使冥想有了现代神经科学和认知心理学的研究基础。这一领域的领军人物是理查德·戴维森（Richard Davidson）和安托万·卢茨（Antoine Lutz），他们认为冥想是“一组复杂的情绪和注意管理策略……被用来取得情感和幸福的平衡”。[186]有一种冥想方法被称为聚焦注意（focused attention），它要求人们持续将注意集中在某些物体或想法上，另一种被称为开放监控（open monitoring）的方法则要求人们持续监控自己的体验，但不要让想法重复出现。这两种方法都被用于对患者的训练中。

值得注意的是，冥想训练的初始步骤往往是呼吸训练。我们已经知道控制呼吸可以在表面控制住焦虑，[187]它有助于将思想调整到适合进行冥想训练的状态（从紧张状态调整到“当下”状态）。在《禅修》一书中，凯特苏奇·斯奇达（Katsuki Sekida）说屏住呼吸能使人更容易集中注意力，因为参与呼吸过程的肌肉紧张能够保持注意。我们当然无法长时间屏住呼吸，但斯奇达认为，听从禅修大师的建议修习此呼吸法能使呼吸的节律被很好地控制住，从而使持续注意变为可能。他还提出呼吸能够影响大脑中的网状结构（也就是我们现在所说的唤醒系统）。在其他章中我们提到过，唤醒系统通过释放神经调节素来调节管理注意和警觉的脑区。有意思的是，对呼吸加以控制也能通过上行迷走神经影响唤醒系统，达成双重影响。

我们对冥想的讨论已多次提及注意，来看看使用fMRI研究正在进行冥想的人的研究发现了什么。这其实对研究者很有挑战性，因为fMRI扫描仪运行时会产生巨大的噪声，与冥想时要求的安静的环境截然相反。有研究对不同冥想水平的人进行扫描（从有经验的僧侣到冥想新手），它们发现了CCNs的一些参与注意和工作记忆的脑区，包括大量额区（外侧、内侧、眶额、扣带回、脑岛）以及顶区的活动。[188]此外，这些研究还观察到了脑的默认网络（default network，人处于平静无事时的脑激活）的活动。[189]这个领域里的一个专家彼得·马林诺夫斯基（Peter Malinowski）提出了一个关于脑和冥想的模型，该模型包括五个认知过程：定向、警觉、唤醒度、执行以及默认状态。[190]每个过程都基于不同的神经回路。这个模型也许对将来的研究有用。

现在让我们来认真地审视一下冥想：通过控制呼吸可以调节唤醒系统，从而使工作记忆系统持续工作并最终做到持续注意。因为呼吸控制可以通过训练达到习惯化的水平，不再需要额外心理资源，所以执行功能就能被解放出来形成对工作记忆内容的注意控制。我们已经讨论过注意是如何筛选进入工作记忆的信息的，筛选也包括将信息筛出工作记忆。已有研究发现，人可以通过训练实现忽略某些特别的刺激或者记忆。[191]将工作记忆与外界刺激和对自我的回忆（情景记忆和自我觉知意识）隔离开来，加上通过呼吸控制被提升的唤醒系统，将注意持续维持在未经选择的意识流上也许并非不可能。这可能就是所谓的“去自我化”的工作记忆（见图11-8）。

第11章　治疗：来自实验室的启发 - 图9

图11-8　冥想与工作记忆

图中描述的假设基于工作记忆在认知系统里的功能（监控、选择、聚焦、控制）。这些过程决定了哪些内容占有工作记忆，产生即时的意识体验（图像、想法、感觉），以及驱使个体进行自我叙述。在冥想过程中，工作记忆使用同样的功能阻止信息进入工作记忆，从而使思想处于一个非判断状态的“当下”，使个体不再进行自我叙述。

去自我化的工作记忆如何能缓解恐惧和焦虑情绪？恐惧和焦虑情绪属于自我觉知意识，它们与自我有关。如果产生恐惧和焦虑情绪的工作记忆能够为冥想控制，那么这个“去自我化”的思想就不会让人感觉到恐惧或者担心。一个人也许能通过大量训练做到一旦觉察到危险或感到担忧就进入这种去自我化状态，让认知过程绕开恐惧和焦虑。这种思想训练或许可以让我们更加“警觉”“不带主观臆断”“处于当下”，从而从冥想中获益并提升个人幸福感。[192]

佛教一直致力于宣扬无我的态度。当人感到恐惧或焦虑时，他会对自我和自我的幸福感到担忧，从而产生许多关于健康、家庭、朋友、财富、生命、死亡等事情的自我觉知意识。根据佛系心理分析师马克·爱普斯坦的观点，我们意识里的自我会不择手段地维持自己的独立、权利、控制、成功，哪怕这会让他人、其他文化或者整个世界受伤。[193]爱普斯坦认为积极的应对方法是释放我们建立起来的“绝对的自我”，去寻求一个更加广阔的角色。

学习冥想是个不小的挑战，但是我们人类有学习它的能力。那些天生乐观平静的人可能擅长使自己不受外界或内在的忧虑的影响。也许首先发现冥想方法的人就是天生乐观平静的人，他们受益于这些方法，并想通过训练将这些方法教给别人。不是每个人都能做到长年累月坚持训练，不过学习冥想常用的简单的放松和呼吸控制法并不难，也无须花大量时间，是有百益而无一害的事。

日常生活里的焦虑

自我觉知意识是我们最好的朋友，也是我们最可恨的敌人。它让我们书写关于自己的故事，让我们每天活在现实里，也让我们可以看到未来的自己。我们如何看待未来的自己是我们对生命的看法的重要组成。恐惧、焦虑的人看到的是无尽的麻烦和水深火热的生活，而且他们会在这种负面的想法里越陷越深。他们往往认为未雨绸缪是一种非常好的态度，认为这能够让他们制订计划以阻止糟糕的事情发生。我们的大脑能够经过学习变得焦虑，也能经过学习变得不再焦虑。尽管有些人天生就比其他人焦虑，但他们也不是命中注定要焦虑一生的。改变本来就是极其困难的，不幸的是对于有些人而言这要更为困难。但是我们大脑的适应性极强，因此，能否成功改变不过是看你愿不愿意让改变这件事发生。这就是我们为何要对恐惧和焦虑进行科学研究。经过长途跋涉，但仍前路漫漫。希望在已有的实证研究基础上，新的科学方法与新的思想能够让我们的下一代不再活在一个焦虑的时代里。

[1] 此诗中“无瑕心灵之永恒阳光”大意指没有痛苦记忆的心灵如永远洒满阳光一般平静安乐。——译者注

[2] Pope（1803）。

[3] The President’s Council on Bioethics.Beyond Therapy：Biotechnology and the Pursuit of Happiness.Washington，D.C.，October 2003。

[4] Nader et al（2000）。

[5] Blakeslee，Sandra（2000）。“Brain Updating May Explain False Memories.”New York Times，Sept.19，2000.http://www.nytimes.com/2000/09/19/health/brain-updatingmachinery-may-explain-false-memories.html?module=Search&mabReward=relbias%3As%2C{%221%22%3A%22RI%3A6%22}。Retrieved Nov.14，2014。

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[7] 这一观点与上一章中描述的Peter Lang、Edna Foa和Michael Kozak提出的情绪加工理论相似。

[8] Morgan et al（1993）；Morgan and LeDoux（1995）。

[9] LeDoux et al（1989）。

[10] Milner（1963）；Teuber（1972）；Nauta（1971）；Goldberg and Bilder（1987）。

[11] LeDoux（1996，2002）；Quirk and Mueller（2008）；Quirk et al（2006）；Milad and Quirk（2012）；Sotres-Bayon et al（2004，2006）；Lithtik et al（2005）；Duvarci and Paré（2014）；Paréand Duvarci（2012）；VanElzakker et al（2014）；Gilmartin et al（2014）；Gorman et al（1989）；Davidson（2002）；Bishop（2007）；Shin and Liberzon（2010）；Mathew et al（2008）；Charney（2003）；Casey et al（2011）；Patel et al（2012）；Vermetten and Bremner（2002）；Southwick et al（2007）；Yehuda and LeDoux（2007）。

[12] Milad and Quirk（2012）；Quirk and Mueller（2008）；Quirk et al（2006）；Quirk and Gehlert（2003）。

[13] Morgan and LeDoux（1995）；Sotres-Bayon and Quirk GJ（2010）；Vidal-Gonzalez et al（2006）。

[14] Phillips and LeDoux（1992，1994）；Kim and Fanselow（1992）；Frankland et al（1998）。

[15] Maren（2005）；Ji and Maren（2007）；Maren and Fanselow（1997）；Sanders et al（2003）。

[16] LeDoux（2002）；Johansen et al（2011）；Paréet al（2004）；Fanselow and Poulos（2005）；Sah et al（2003，2008）；Marek et al（2013）；Ehrlich et al（2009）；Maren（2005）；Maren and Quirk（2004）；Pape and Paré（2010）；Stork and Pape（2002）；Duvarci and Paré（2014）；Paré（2002）。

[17] The extinction circuitry is based on work summarized in Morgan et al（1993）；Morgan and LeDoux（1995）；Riebe et al（2012）；Quirk et al（2010）；Herry et al（2010）；Ehrlich et al（2009）；Paréet al（2004）；Pape and Paré（2010）；Paréand Duvarci（2012）；Duvarci and Paré（2014）；Maren et al（2013）；Orsini and Maren（2012）；Bouton et al（2006）；Goode and Maren（2014）；Rosenkranz et al（2003）；Grace and Rosenkranz（2002）；Ochsner et al（2004）；Milad et al（2014）；Graham and Milad（2011）；Milad and Rauch（2007）。

[18] Macdonald（1985）；Li et al（1996）；Woodson et al（2000）。

[19] LeDoux（2002）；Johansen et al（2011）；Bissière et al（2003）；Paréet al（2003）；Ehrlich et al（2009）；Tully et al（2007）。

[20] Pitkanen et al（1997）；Paréand Smith（1993，1993）；Paréet al（1995）；LeDoux（2002）。

[21] Paréand Duvarci（2012）。

[22] 将BA与CeA连接起来的确切途径是有争议的（有关讨论参见Amano et al.，2011）。一个回路涉及BA与闰细胞之间的连接，然后连接到CeA的外侧，而另一个通路涉及BA（尤其是副基底杏仁核，也被称为基底杏仁核）之间的连接，然后连接到CeA的内侧。这两条通路都可能导致消退。

[23] BA中的威胁神经元和消退神经元的区别是由Herry等人（2010）提出的，尽管他们将威胁神经元称为恐惧神经元。

[24] Ciocchi et al（2010）；Ehrlich et al（2009）；Haubensak et al（2010）。

[25] Morgan et al（1995）；Sotres-Bayon and Quirk（2010）。

[26] Quirk et al（2008，2010）；Paréet al（2004）；Paréand Duvarci（2012）；Rosenkranz et al（2003，2006）；Grace and Rosenkranz（2002）。

[27] Maren et al（2013）。

[28] Papini et al（2014）；Fitzgerald et al（2014）；Myskiw et al（2014）；Rabinak and Pham（2014）；Andero et al（2012）；Bowers et al（2012）；Lafenetre et al（2007）；Dincheva et al（2014）。

[29] Thanks to Christopher Cain for this summary。

[30] Bailey et al（1996）；Dudai（1996）。

[31] Santini et al（2004）；Lin et al（2003）。

[32] Tronson et al（2012）。

[33] Stevens（1994）；Abel and Kandel（1998）；Lee et al（2008）；Alberini and Chen（2012）；Josselyn et al（2004）；Silva et al（1998）；Yin and Tully（1996）；Tully et al（2003）；Josselyn（2010）；Frankland et al（2004）。

[34] Lin et al（2003）；Tronson et al（2012）。

[35] Johansen et al（2011，2014）。

[36] Bouton and King（1983）；Bouton and Nelson（1994）；Carew and Rudy（1991）；Bouton（2000）。

[37] Bouton（1988，2000，2005）。

[38] Bouton et al（2006）；Holland and Bouton（1999）；Maren et al（2013）；Ji and Maren（2007）；Lonsdorf et al（2014）；Huff et al（2011）；LaBar and Phelps（2005）。

[39] Goldstein and Kanfer（1979）。

[40] Craske et al（2014）。

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[48] Bouton（1993，2002，2004）。

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[59] McEwen and Lasley（2002）；Sapolsky（1998）；McGaugh（2003）；Rodrigues et al（2009）；Cahill and McGaugh（1996）；Roozendaal and McGaugh（2011）；Roozendaal et al（2009）；McEwen and Sapolsky（1995）；Kim et al（2006）；Zoladz and Diamond（2008）；Shors（2006）。

[60] Reviewed in LeDoux（1996，2002）；McEwen and Lasley（2002）；Rodrigues et al（2009）；Roozendaal et al（2009）。

[61] Barlow（2002）。

[62] Raio et al（2012）。

[63] Bargh（1997）；Bargh and Chartrand（1999）；Bargh and Morsella（2008）；Wilson（2002）；Wilson and Dunn（2004）；Greenwald and Banaji（1995）；Phelps et al（2000）；Devos and Banaji（2003）；Debner and Jacoby（1994）；Kihlstrom（1984，1987，1990）；Kihlstrom et al（1992）。

[64] Groves and Thompson（1970）；Kandel（1976）。

[65] Groves and Thompson（1970）；Kandel（1976，2001）；Kandel and Schwartz（1982）。

[66] Hawkins et al（2006）。

[67] Foa and Kozak（1985，1986）；Foa（2011）。

[68] For a different view，see Craske（2014）and Vervliet et al（2013）。

[69] Craske et al（2008，2014）。

[70] Rescorla and Wagner（1972）。

[71] Bouton et al（2004）。

[72] Rescorla（2000）。

[73] Rescorla（2006）。

[74] Craske et al（2014）。

[75] Yin et al（1994）；Kramar et al（2012）；Bello-Medina et al（2013）；Sutton et al（2002）；Rowe and Craske（1998）；Chen et al（2012）；Long and Fanselow（2012）；Cain et al（2003）；Martasian and Smith（1993）；Martasian et al（1992）。

[76] 大多数研究发现，间隔大的消退是有好处的（Li & Westbrook，2008；Urcelay et al.，2009；Long & Fanselow，2012），一项研究指出，最初的大规模试验和随后的间隔试验增强了消退（Cain et al，2003）。

[77] Stevens（1994）；Abel and Kandel（1998）；Lee et al（2008）；Alberini and Chen（2012）；Josselyn et al（2004）；Silva et al（1998）；Yin and Tully（1996）；Tully et al（2003）；Josselyn（2010）。

[78] 这是基于Kogan等人（1997）的一项研究。Shenna Josselyn是CREB和记忆方面的专家（Josselyn，2010），她证实，各阶段之间需要大约60分钟的时间间隔才能让额外的学习进入CREB（基于2014年8月23日的电子邮件通信）。

[79] Santini et al（2004）；Lin et al（2003）。

[80] Tronson et al（2012）。

[81] Kandel（1997，2001，2012）。

[82] Bailey et al（1996）；Dudai（1996）。

[83] Tim Tully是发现CREB在记忆中的作用的关键研究者，他曾告诉我，他正在考虑建立这样一个诊所。

[84] Buzsaki（1991，2011）。

[85] Kleim et al（2014）。

[86] Dardennes et al（2015）。

[87] Weisskopf and LeDoux（1999）；Weisskopf et al（1999）；Rodrigues et al（2001）；Goosens and Maren（2003，2004）；Walker and Davis（2000，2002）。

[88] Walker et al（2002）；Ressler et al（2004）；Davis et al（2006）。

[89] Hofmann et al（2012，2014）。

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[105] Benedict Carey.“LSD reconsidered for Therapy.”New York Times，March 3，2015.http://www.nytimes.com/2014/03/04/health/lsd-reconsidered-for-therapy.html?_r=0，retrieved on Feb.21，2014.Michael Pollan，“The Trip Treatment.”The New Yorker，Feb.9，2015.Retrieved Feb.21，2015.Gasser，P.，Kirchner，K.，and Passie，T.“LSDassisted psychotherapy for anxiety associated with a life-threatening disease：a qualitative study of acute and sustained subjective effects.”Journal of Psychopharmacol.Jan.29，2015，（1）：57-68。

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[129] 其中一个想法是，这种药物只是让消退更快更好地进行，但它对再巩固并不像对消退那样奏效。记忆似乎无法通过自发的恢复、复现和复建来恢复，它似乎比消退更持久。

[130] 关于这个主题的许多观点见Nader和Einarsson（2010）、Wang等（2009）、Nader和Hardt（2009）、Milton和Everitt（2010）、Reichelt和Lee（2013）、Tronson和Taylor（2007，2013）、Besnard等（2012）、Dudai（2006，2012）、Alberini和LeDoux（2013）、Alberini（2013）。

[131] Kindt et al（2009，2014）；Bos et al（2014）；Schwabe et al（2014）；Chan and LaPaglia（2013）；Lonergan et al（2013）；Agren et al（2012）；Hupbach et al（2007）；Stickgold and Walker（2005）。

[132] Alberini（2005）。

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[139] Loftus（1996）；Bonham and Gonzalez-Vallejo（2009）。

[140] Schacter（Dębiec 2001，2012）。

[141] Johnson et al（2012）；Kopelman（2010）；Whitfield（2000）；Loftus and Davis（2006）；Laney and Loftus（2005）；Loftus and Polage（1999）；Stocks（1998）。

[142] Diaz-Mataix（2011）；Dębiec et al（2010）；Dębiec et al（2006）。

[143] Tronson and Taylor（2013）；Milton and Everitt（2010）。

[144] Brunet et al（2011）；Poundja et al（2012）；Lonergan et al（2013）；Brunet et al（2008）；Kindt et al（2009）。

[145] Kindt（2014）；Schiller and Phelps（2011）；Lane et al（2014）；Pitman et al（2015）。

[146] Dębiec and LeDoux（2006）；Dębiec et al（2011）。在这些研究中，Dębiec促进或抑制外侧杏仁核的受体与去甲肾上腺素（NE）结合。因为NE受体通过cAMP调节CREB依赖的蛋白质的合成，阻止这一过程就能间接抑制蛋白质的合成，促进这些合成过程就能促进蛋白质的合成。

[147] Taubenfeld et al（2009）；Pitman et at（2011）。

[148] Miller and Sweatt（2006）；Alberini（2005）；Alberini and LeDoux（2013）。

[149] Lattal和Wood（2013）认为，在消退过程中可能会发生某些分子变化，这些变化在物种的行为上无法被观察到，但在其大脑中会持续存在，这使得我们很难将再巩固与无声消退区分开来。

[150] Eisenberg et al（2003）。

[151] Sangha et al（2003）；Pedreira and Maldonado（2003）；Suzuki et al（2004）。

[152] Dudai and Eisenberg（2004）。

[153] Quirk and Mueller（2008）。

[154] Monfils et al（2009）。

[155] 在像我的实验室一样的实验室里，研究人员会一起讨论已有的发现，这导致我很难确定关键想法是从谁那里冒出来的。似乎在与Marie Monfils、Daniela Schiller、Chris Cain等人的谈话中，Monfils项目背后的想法出现了。

[156] Clem and Huganir（2010）。

[157] Schiller et al（2010）。

[158] Steinfurth et al（2014）；Schiller et al（2013）。

[159] Kip et al（2014）。

[160] Xue et al（2012）。

[161] Baker et al（2013）；Kindt and Soeter（2013）。

[162] Serrano et al（2005）。

[163] Pastalkova et al（2006）。

[164] Serrano et al（2008）；Shema et al（2009）；Shema et al（2007）；von Kraus et al（2010）。

[165] Parts of this section are based on an Opinionator piece I contributed to the New York Times website on April 7，2013.“For the Anxious，Avoidance Can Have an Upside.”http://opinionator.blogs.nytimes.com/2013/04/07/for-the-anxious-avoidance-can-havean-upside/?_php=true&_type=blogs&_r=0。

[166] LeDoux and Gorman（2001）。

[167] Amorapanth et al（2000）。

[168] 尽管这个过程受到了批评（Church，1964），但它仍然是评估学习和刺激暴露效果的最佳方法。

[169] van der Kolk（1994，2006，2014）。

[170] Bonanno and Burton（2013）。

[171] MacArthur Research Network description of coping strategies.http://www.macses.ucsf.edu/research/psychosocial/coping.php.Retrieved Jan.26，2015。

[172] 我在《纽约时报》上发表了三篇关于焦虑的论文，最后一篇的题目是“For the Anxious，Avoidance Can Have an Upside”。The New York Times，April 7，2013.See LeDoux（2013）。

[173] http://michaelroganphd.com/neuroscience-research/。

[174] Dymond et al（2012）；Dymond and Roche（2009）。

[175] Guz（1997）；Haouzi et al（2006）。

[176] Spyer and Gourine（2009）；Urfy and Suarez（2014）；Alheid and McCrimmon（2008）。

[177] Urfy and Suarez（2014）；Haouzi et al（2006）；Mitchell and Berger（1975）。

[178] Porges（2001）。

[179] Porges（2001）；Streeter et al（2012）。

[180] McGowan et al（2009）；Johnson and Casey（2014）；Casey et al（2010，2011）；Tottenham（2014）；Perry and Sullivan（2014）；Rincón-Cortés and Sullivan（2014）；Sullivan and Holman（2010）。

[181] Eifert and Forsyth（2005）；Hayes et al（2006）。

[182] Austin（1998）。

[183] Epstein（2013）。

[184] Austin（1998）。

[185] Austin（1998）。

[186] Davidson and Lutz（2008）；Lutz et al（2007）。

[187] Davidson and Lutz（2008）；Lutz et al（2007）；Fox et al（2014）；Zeidan et al（2014）；Dickenson et al（2013）；Davanger et al（2010）；Jang et al（2011）；Manna et al（2010）。

[188] Marchand（2014）；Malinowski（2013）；Chiesa et al（2013）；Farb et al（2012）；Rubia（2009）；Lutz et al（2008）；Deshmukh（2006）。

[189] Raichle and Snyder（2007）；Gusnard et al（2001）；Andrews-Hanna et al（2014）；Barkhof et al（2014）；Buckner（2013）。

[190] Malinowski（2013）。

[191] Anderson and Hanslmayr（2014）；DePrince et al（2012）；Anderson and Huddleston（2012）；Whitmer and Gotlib（2013）。

[192] Malinowski（2013）。

[193] Epstein（1995）；“Freud and Buddha”by Mark Epstein：http://spiritualprogressives.org/newsite/?p=651.RetrievedFeb.8，2015。