第4章　防御性大脑

出门是一件危险的事，弗罗多。

——J.R.R.托尔金（J.R.R.Tolkien）[1]

所有生物都由细胞组成，甚至单个细胞也能构成生命，例如细菌。对于单细胞生物而言，一个细胞不得不以一种高效而有限的方式承担起生命的全部内容。复杂的有机体（例如动物）则具有多种功能系统，每个系统又由大量特有的细胞以有序的方式构成，这种结构化的组成方式能够保证有机体正常有序的活动。举个例子，哺乳动物有消化系统、呼吸系统、血液循环系统、生殖系统、肌肉骨骼系统这几大重要的生命系统，每个系统独特的功能由其高度分化的细胞及细胞间的交互决定：消化系统的细胞分解食物并将其转化成能量与营养的来源；呼吸系统的细胞从有机体吸入的空气中提取氧气并进行新陈代谢；内分泌系统的细胞释放激素从而调节新陈代谢与其他功能；心血管系统负责输送血液，将能量、营养、氧以及激素输送到机体各处；肌肉骨骼系统的细胞使运动成为可能。而神经系统，包括脑、脊椎以及连接各器官、腺体、机体组织的神经通路，负责协调所有其他系统，以便有机体能够作为一个整体协同运作。

本章将对神经系统，尤其是大脑的防御机制进行探讨。防御是动物最重要的行为之一。一般而言，进食、饮水、生殖和其他生存类行为被暂时延缓不会危及生命安全，但当环境中存在危险或潜在危险的时候，反应稍有差池便会危及生命。因此，大脑必须迅速选择正确的肌肉骨骼反应模式，以最优的方式对危险做出反应。此外，大脑必须控制心血管系统、内分泌系统、呼吸系统以及其他系统以便为防御行为提供必需的能量。为了更好地理解本章内容，在对大脑的防御机制进行深入讨论之前，我们将首先对大脑的基本结构与功能进行一个简单的介绍。

关于大脑的构成的几个关键点

大脑主要由两种细胞构成：神经元与神经胶质细胞（见图4-1a）。神经元负责传递信息，神经胶质细胞则具有多种功能，[2]其中一种是帮助神经元传递信息。虽然目前对神经胶质细胞的关注日益增多，但我们主要关注神经元。

有机体体内的大部分细胞依靠释放化学递质与邻近的细胞进行交流，而神经元既能够进行近距离交流，也能进行远距离交流。这是因为神经元胞体外有独特的纤维状结构：树突与轴突。这些纤维结构能接收来自其他神经元的信息，也能将信息传递给其他神经元。神经元有许多树突，这有助于神经元从尽可能多的其他神经元处接收信息。大多数神经元只有一根轴突负责传递信息。尽管轴突只有一根，但是没了它，神经元便无法和其他神经元进行交流。

神经元间的信息传递有两种模式：在神经元内，信息由胞体传至轴突末端；跨神经元的信息传递。信息传递从胞体产生的一个电冲动（称为动作电位，见图4-1b）开始。这个电冲动从胞体沿着轴突进行传导，到达轴突末端，引发第二种神经元信息传递模式——动作电位在轴突末端引发神经递质的释放。这些神经递质与邻近神经元表面的受体结合，从而引发后续的神经元活动。神经递质的受体大部分在树突上，也有部分受体在胞体和轴突上。

两个神经元之间的间隙被称为突触间隙，或简称为突触。突触间传递是神经元之间交流最主要的方式（见图4-1c）。一些神经元被称为兴奋性神经元，因为它们能触发其他神经元的活动；一些神经元被称为抑制性神经元，因为它们能抑制其他神经元的活动。脑中某个区域或者子区域的神经元间的突触连接形成局部通路或者局部网络（见图4-1d）。不同区域的局部通路之间的连接形成了具有特定功能的系统。[3]

第4章　防御性大脑 - 图1

图4-1　简言大脑

第4章　防御性大脑 - 图2

图4-1　（续）

资料来源：See text for explanation.Neuron and glial drawings in a,b,and c,based on http://www.ninds.nih.gov/disorders/brain_basics/ninds_neuron.htm. .Drawing of the vertebrate brain based on Figure 2.4 in Bownds（1999）.i.The drawings of lateral cortex in different mammals are based on Figure 2.4 in Bownds（1999）.

所有脊椎动物的脑都可被分为三个区（见图4-1e及图4-1f）。后脑（hindbrain）承担许多与生命相关的基本功能，例如呼吸和心跳，因此后脑受损通常是致命的。后脑的功能具有高度的跨物种一致性。中脑（midbrain）主要负责睡眠与觉醒的周期节律。中脑功能的跨物种一致性虽然不如后脑高，但在许多物种间，中脑的功能仍具有高度相似性。前脑（forebrain）包括几个子部分，其功能的跨物种差异很大。

哺乳动物及其他脊椎动物的前脑由大脑皮层（cerebral cortex）和皮层下区域（subcortical areas）构成。皮层区域占了人脑的相当一部分体积（见图4-1g）。不同种类的哺乳动物的大脑皮层如图4-1i所示。

大脑新皮层（neocortex）与异型皮层（allocortex）均属于皮层。新皮层构成大脑褶皱的表面，是人脑最主要、最明显的部分（见图4-1g）。之所以将其命名为新皮层，是因为它被认为是在哺乳动物漫长的进化过程中新增的结构，这个观点自从被提出以来就一直受到质疑。[4]新皮层有六个神经元层。相较新皮层而言，异型皮层的层数较少（通常有三层或四层神经元）。异型皮层位于大脑内部，被大脑的两个半球覆盖，只有将大脑的两个半球分开才能看见它。因此，异型皮层常被称为内侧皮层（medial cortex），[5]新皮层则被称为外侧皮层（lateral cortex）。[6]有时内侧皮层也被称为边缘皮层（limbic cortex），然而该术语易与负责处理情绪的边缘系统混淆，因此我尽量避免使用边缘皮层这个术语。

皮层下区域位于皮层以下（见图4-1g）。皮层下区域种类繁多，本书将着重描述其中几种，主要包括属于前脑的杏仁核（amygdala）、泛杏仁核结构（extended amygdala，在杏仁核外部与杏仁核紧密相连的一些区域）、基底神经节（basal ganglia）、丘脑（thalamus）以及下丘脑（hypothalamus），还包括导水管周围灰质（periaqueductal gray region，PAG）以及一些属于唤醒系统（arousal system）的区域（见图4-1h）。[7]

为了便于讨论，对于某些脑区我将使用简称，具体的脑区及其简称如表4-1所示。

表4-1　本书讨论的大脑关键区域的缩写

第4章　防御性大脑 - 图3

刺激大脑的时代

到19世纪末，研究已发现皮层损伤无法中止愤怒行为（rage behavior，如防御性攻击或者争斗），这说明愤怒行为的来源是皮层下区域而非皮层。[8]后来，坎农使用“假怒”（sham rage）一词形容此种行为，因为他相信离开皮层，愤怒这种情绪就无法被个体体验到。[9]在前几章中我们提到，坎农对于自主神经系统尤其关注，他发现当愤怒行为出现时，交感神经系统出现扩散式兴奋，具体的生理表现为血压升高、心跳加快、汗毛竖立（鸡皮疙瘩）、出汗、肾上腺髓质释放肾上腺素。

20世纪初，研究者对被麻醉的动物的大脑施以电刺激，以研究大脑是如何控制自主神经系统的。这些研究发现交感神经系统出现了与上述类似的扩散式兴奋。[10]这种电刺激法的原理如下：由于神经元兴奋时会产生电冲动，因此以人工的方式对神经元施以电刺激能引起类似的兴奋。正是使用电刺激方法，人们才发现下丘脑（位于前脑底部的一个皮层下区域）是一个通过交感神经系统控制机体功能的重要区域。基于这些发现，坎农提出了下丘脑是当紧急情况出现时负责整合防御性（愤怒）行为与生理反应的皮层下区域这一假设。[11]

坎农的学生菲利普·巴德（Philip Bard）对这个假设进行了论证。[12]由于当时的技术限制，他无法对清醒的、可以自主活动的动物的下丘脑施加电刺激，最终巴德采用了损伤法。他切断了丘脑与皮层以及前脑的上级结构的连接，然后他发现动物在受到刺激后仍然会表现出愤怒行为和相应的生理反应。当丘脑与中脑以及后脑的下级结构（这些结构连接脑与脊椎，是执行行为与产生自主神经系统反应的必不可少的通路）的连接被切断时，愤怒行为和相应的生理反应消失了（见图4-2）。

到了20世纪40年代，电刺激技术已经被改进得更适用于脑功能研究。使用电刺激法对被麻醉的动物的研究进一步验证了下丘脑在交感神经系统中的控制作用。[13]然而更为重要的是另一种技术的发展——对清醒的、可以自主进行日常行为的动物的大脑施以刺激。[14]研究者利用这种方法对下丘脑和其他一系列皮层下区域施以刺激，发现这些刺激导致的行为无论对于个体还是物种来说都是至关重要的，包括防御行为、进食行为、饮水行为以及性行为。研究结果表明，与生存紧密相连的行为在古老的皮层下结构中被固化、保留，成为动物与生俱来的行为。正如坎农以及巴德假设的，行为上的防御反应以及相应的生理变化均由下丘脑控制，并且动物在愤怒情绪下的行为与生理反应均可通过对下丘脑施加电刺激被诱发。[15]

第4章　防御性大脑 - 图4

图4-2　坎农和巴德是如何制造假怒的

当下丘脑下方的脑区与下丘脑以及前脑的其他部分的连接被切断时，动物的挑衅行为很少甚至完全没有。但如果让下丘脑与脑干相连，刺激就会导致愤怒。这种行为被称为假怒，因为坎农和巴德认为，如果大脑皮层不参与反应控制，就不可能产生真正的愤怒体验。

资料来源：BASED ON LEDOUX[1987],AS MODIFIED BY PURVES ET AL[2001].

下丘脑的上行与下行区域能够激活下丘脑在防御行为中的功能。[16]这些区域分别是杏仁核和PAG。刺激杏仁核引发的防御行为会因下丘脑被损毁而中止，刺激下丘脑引发的防御行为会因PAG被损毁而中止。似乎杏仁核、下丘脑以及PAG串联成了一套防御回路（见图4-3）。这些发现进一步印证了杏仁核及与其相关的边缘系统的区域是处理情绪刺激的关键区域，并能通过控制其下级区域控制情绪反应。这一假设在许多研究中也一直被提出。[17]然而如我在前面所言，尽管边缘系统理论十分受欢迎，但从科学的角度而言，它并不是一个完全可信的理论。

在第3章中我们曾提到，与防御行为相关的交感系统的反应不仅仅是对于行为的稳态调节。防御行为与准备性的生理反应是先天的反应模式。[18]稳态调节的目的在于满足某些特定行为的新陈代谢需求，最初的生理反应则是先天的、具有物种内高相似性的反应。[19]

第4章　防御性大脑 - 图5

图4-3　下丘脑诱发愤怒和杏仁核－下丘脑－PAG愤怒通路

（左）下丘脑发出的电刺激引起愤怒和攻击反应（Flynn，1967）。（右）愤怒也可由杏仁核和导水管周围灰质区（PAG）引发。PAG的损伤阻止了刺激下丘脑和杏仁核引起的愤怒，下丘脑的损伤则阻碍了刺激杏仁核引起的反应。因此，杏仁核、下丘脑和PAG在引发愤怒时似乎是连续相关的。

对于防御行为而言，支持性的生理反应不仅为身体所需要，也为大脑所需要。大脑也需要被调动和激活，这个过程被称为唤醒（arousal）。[20]20世纪40年代，一系列电刺激实验为研究大脑唤醒的机制提供了最初的数据。[21]研究发现，对于处于非麻醉状态的动物来说，当其大脑的中心部位（尤其是中脑、一部分下丘脑和丘脑）受到电刺激时，大脑会被唤醒（见图4-4）。这个唤醒系统控制着睡眠-觉醒周期和处于觉醒状态的动物的清醒和警觉程度。[22]起初，唤醒被认为源自一个弥散的、未分化的、联结紧密的系统，该系统被称作网状结构。后来的研究发现，唤醒其实是由一类神经元控制的，此类神经元能够释放特殊的化学物质——神经调质（neuromodulator），[23]包括去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺、乙酰胆碱等，我们将在后面对这些神经调质的类型和功能进行讨论。我们也将讨论当危险出现时杏仁核是如何唤醒大脑与身体的。

第4章　防御性大脑 - 图6

图4-4　当时和现在的唤醒系统

最初的唤醒观（见图4-4）假设脑干中有一个名为网状结构的传播网络，它控制个体在睡眠、觉醒和清醒时的警觉性（Starzl et al.，1951）。新的观点是，唤醒功能是由特定的神经元群来调节的，每个神经元群都产生不同的神经调节因子，这些调节因子负责睡眠、觉醒、唤醒、警觉等（Espana et al.，2011）。其中，BF，基底前脑；SN/VTA，黑质/腹侧被盖区；LC，蓝斑；LDT/PPT，横向脊柱突端/脚桥区；ACh，乙酰胆碱；DA，多巴胺；5-HT，5-羟色胺；NE，去甲肾上腺素。

时至今日，电刺激法仍被用于研究防御行为及相应的生理反应，[24]但它对研究大脑和行为间的联系贡献微小，在其他方面也有局限性。[25]例如，电刺激研究假设被刺激的脑区的神经元是产生行为的基础，但这个假设时常不成立。电刺激引发神经元产生电冲动，这些电冲动经由轴突传导，会导致其他脑区的神经元产生电冲动。这样一来，行为的神经基础便不仅仅是受到刺激的脑区，其他脑区的神经元也有可能参与，甚至直接导致行为的产生。这些年来，研究者一直致力于克服电刺激法的缺陷，[26]并开发新的研究方法，例如使用遗传工具改变神经系统的特定部分（神经元或者神经纤维）、具有不同生理功能的细胞（兴奋性或者抑制性神经元）、神经化学特性（神经元具有的蛋白酶可以合成不同的神经递质或激素，这些蛋白酶的表达由特定的基因片段决定）。[27]这种新兴的基因技术使研究者得以重新验证一些经典研究的结果，例如下丘脑的部分区域曾被认为与攻击[28]和进食[29]这种本能行为相关，后来，在使用基因技术的研究中，研究者发现并无此种关联。

防御性大脑

如今对于大脑的防御机制及其生理基础的理解大多基于使用真实的威胁的研究，即在自然状态下刺激感官来激活防御系统，而非刺激大脑。直接刺激大脑的方法，如电刺激或者更先进的技术，更适用于研究反应控制回路（即输出系统）；而使用真实的、具有威胁性的刺激可以区分负责处理威胁信号的感觉系统、负责控制肌肉骨骼活动的运动系统、自主神经系统、内分泌系统。不同的威胁性刺激引起的防御性行为有所不同，我将主要讨论与人类防御行为有关的威胁性刺激，尤其是通过经典巴甫洛夫条件反射习得的、具有威胁性的听觉与视觉刺激。[30]

我们在第2章中提到，处理条件威胁刺激的神经回路主要包括杏仁核的两个部分：外侧杏仁核（LA）与中央杏仁核（CeA）。在这一章中，我们将对这一主题进行深入探讨，我们将看到这些杏仁核的子区域中的神经活动、它们之间的联结以及其他脑区（如前额叶和海马体）是如何影响杏仁核对威胁性刺激的加工的（见图4-5）。

一个外界刺激是否具有威胁性取决于其是否与伤害有关。如果你被蛇咬过，下次见到这条蛇或其他蛇，你都会进入防御状态，以防自己再次被蛇咬伤。正所谓“一朝被蛇咬，十年怕井绳”。想要做到这点，蛇的样子以及被蛇咬这件事必须以某种方式在同一个杏仁核神经元内得到整合。这种整合正是导致这两种信息被联系在一起的原因。1949年，加拿大心理学家唐纳德·赫布（Donald Hebb）提出，当一个较弱的刺激与一个较强的刺激同时激活一个神经元时，强刺激对此神经元造成的强化学变化会使这个神经元在将来对弱刺激也产生强反应。[31]在被蛇咬的情境中，被咬这一事实引起神经元强烈的化学变化，这会使此神经元对蛇的视觉形象产生强烈的反应（见图4-6）。

在一个恐惧（威胁）条件反射实验中，使电击伴随一个声音信号或者一个光信号出现，经过若干次重复，这个声音信号或者光信号便会成为条件威胁。声音或者光（CS）与电击（US）在LA中得到整合。[32]具有强烈负性情绪效应的US改变了原本不具情绪意义的CS对神经元的激活程度。[33]我们实验室及其他实验室的大量研究显示，当CS与负性的US配对时，LA神经元对US的反应程度变强了。[34]这些研究还发现，有一系列大分子参与了此类恐惧条件反射的习得与记忆储存。[35]一旦联合性记忆形成，CS便可独立激活LA神经元（见图4-7）。

LA有几个子区域。[36]有研究表明其背侧区域与恐惧条件反射的习得和记忆储存有关。[37]恐惧条件反射形成后，当CS独立出现时，LA的背侧区域首先被激活，而后LA中部被激活，再然后杏仁核的其他区域被激活，最终CeA被激活，引发条件反射行为，包括防御行为（尤其是木僵）以及相应的生理变化（见图4-5）。

第4章　防御性大脑 - 图7

图4-5　条件性威胁的大脑加工和条件性防御反应的控制

恐惧（威胁）条件反射的获取和表达的基本回路如图2-3所示。这里显示了前面提到的条件性威胁加工的更多细节。威胁性刺激传递到感觉丘脑和感觉皮层，这两个区域又将信息传递到外侧杏仁核（lateral amygdala，LA）。LA通过其他杏仁核区域，如基底核（basal nucleus，BA）和闰细胞（intercalated cells，ITC），直接与CeA连接。CeA与下游目标连接，这些下游目标分别控制着木僵行为、自主神经系统（ANS）的交感和副交感神经反应以及激素分泌。CeA还能激活大脑的唤醒系统，释放神经调质，如去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）、多巴胺（dopamine，DA）、乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）和5-羟色胺（serotonin，5HT）。这个回路的加工是由高级皮层调控的，比如内侧颞叶区（包括海马体和周围的皮层区域），这些区域将威胁情境化，外侧和内侧前额叶皮层（prefrontal cortex，PFC）的各个区域则调节条件化反应的强度和持久性。更多细节见图4-10和第11章。

第4章　防御性大脑 - 图8

图4-6　一朝被蛇咬，十年怕井绳：在杏仁核中将视觉与被咬伤联系起来

在被狗咬伤之前，他的视觉信息是一种微弱的刺激（就其激活防御生存回路的能力而言，包括外侧杏仁核（LA）、中央杏仁核（CeA）和导水管周围灰质区域（PAG））。被咬时，狗的形象这一视觉信息（弱刺激）与被咬（强刺激）同时出现。后来，看到同一只狗，甚至是不同的狗，都会激活杏仁核中的视觉-咬伤联想，从而引发防御行为，比如木僵，这是通过PAG实现的。

LA与CeA通过几条神经通路相连（见图4-5）。首先，它们之间有直接的神经连接。其次，LA与其他区域有连接，例如基底杏仁核（BA），这些区域又与CeA相连。最后，LA与CeA均与闰细胞有神经连接，这些闰细胞使LA/BA与CeA能够进行信息交流。[38]

第4章　防御性大脑 - 图9

图4-7　赫布机制是威胁条件反射的基础（左）

当弱刺激激活神经元的能力通过使其与激活同一神经元的强刺激同时出现而增强时，赫布学习就发生了。巴甫洛夫威胁条件反射是赫布学习的一个例子，因为CS激活神经元的能力是通过使其与US反应的活动同时发生而增强的。突触前和突触后神经元的各种分子变化有助于威胁条件反射过程中记忆的形成。缩写可以在原文章中找到。

资料来源：BASED ON LEDOUX[2002]AND JOHANSEN ET AL[2011].

CeA内的信息流涉及两个彼此连接的结构间的复杂交互[39]（见图4-5）。CeA的侧部结构接收LA传来的关于US-CS的信息并将此信息传递至CeA的中部结构。中部结构又将信息传递回侧部，中部结构还与PAG[40]协同控制木僵。[41]

由于从CeA到PAG的通路是引发防御行为的必要条件，因此在电刺激实验中，要激活这条通路，就必须激活下丘脑，使用自然条件威胁刺激可以避免这一复杂的实验操作。然而有一个特例：当使用自然嗅觉刺激引发动物对于捕食者或者敌对的同类的本能防御行为时，除杏仁核-下丘脑——PAG这条通路外，似乎还存在其他的通路。[42]

CeA不仅能控制防御行为，还能够通过自主神经系统与内分泌系统改变身体的状况[43]（见图4-5）。CeA与这两个系统的交互并非从CeA到PAG的通路，[44]而是CeA-下丘脑外侧结构-后脑（外侧延髓）的运动神经元这一通路。[45]这条通路控制交感神经系统对于CS的反应，包括心跳加速和血压升高。[46]这条通路绕过了PAG。[47]从CeA到后脑其他部分（包括迷走神经背侧的运动神经节，疑核）的通路控制副交感神经系统的反应，这些反应能使有机体在威胁减弱时尽快恢复平衡。[48]此外，CeA到丘脑室旁核的通路激活下行的垂体-肾上腺轴，从而使垂体释放促肾上腺皮质激素，肾上腺皮质释放皮质醇。[49]

此前我曾提到，威胁不仅会改变身体的生理状态，还会改变大脑的生理状态——提高大脑的警觉水平及其对相关的威胁性信息的敏感程度。[50]威胁引发的这种大脑的唤醒状态与CeA有关。CeA释放信息，使下行的神经元释放多种神经递质，包括去甲肾上腺素、5-羟色胺、多巴胺、乙酰胆碱、食欲肽以及其他种类的神经调质。[51]大脑的唤醒状态能够使动物在面对威胁或其他重要的环境变化时提高自身的注意与警觉水平。[52]

虽然LA是动物习得恐惧条件反射的关键脑结构，但学习的可塑性也可以在其他脑区发生，例如向LA输送感觉信息的感觉区域[53]、BA[54]与CeA。[55]重要的是，发生在其他区域的学习可塑性取决于LA的可塑性是否发生，[56]因此，LA被认为是对危险进行学习的关键结构。

之前我曾提到，杏仁核并非控制防御行为的唯一结构，前额叶中部，尤其是前额叶中腹部（PFCVM）与杏仁核有丰富的连接（见图4-5）。对大鼠的研究显示，在动物表达防御行为时，从杏仁核至PFCVM这一通路对杏仁核的反应有着重要的管控作用。[57]PFCVM的前边缘皮层（prelimbic）实时控制着有机体的行为，在不同强度的条件刺激下，前边缘皮层控制有机体做出不同强度的行为。PFCVM另一个尤为重要的区域是下边缘皮层（infralimbic）。当CS重复出现而配对的US不再出现时（即条件反射消除），由于条件反射行为的消退与下边缘皮层的活动有重要关系，因此下边缘皮层的损伤会导致已建立的条件反射难以被消除。这一点对于暴露疗法至关重要，因为暴露疗法就是主要基于条件反射的消除来治疗人们的适应不良恐惧与焦虑的。一般认为，PFCVM是管理杏仁核的高级脑区，[58]在病理性焦虑的人群中，这种管理是缺失的。[59]打一个比方，杏仁核就像防御行为的油门，PFCVM则是刹车。[60]这个油门与刹车的比喻我们将在第11章中进行深入探讨（见图11-1）。

杏仁核与海马体也有连接（见图4-5），海马体在对防御行为的情境化管理中也占一席之地。[61]海马体受损的大鼠再次回到曾受到电击的笼子里时不会立刻表现出木僵，可当大鼠听到与电击配对出现的声音时，木僵行为便再次出现了（大鼠的海马体受损，关于笼子的记忆无法被提取，然而与电击有强烈关联的声音的记忆还存在）。无须怀疑，条件反射能够泛化，但我们也能够通过自身经验辨别哪些场景和环境是安全的，哪些场景和环境是真的具有危险性。[62]举个例子，动物园里的老虎并不会把人吓得扭头就跑或呆在原地动弹不得。

到目前为止，在人类身上的研究还无法揭示杏仁核的子区域和细胞机制对其功能的贡献。纽约大学的伊丽莎白·菲尔普斯和其他研究者发现，对于人类来说，杏仁核对巴甫洛夫恐惧条件反射的建立与消除至关重要。杏仁核受损的人无法建立恐惧条件反射。[63]功能性核磁共振成像显示，在习得条件反射的过程中和习得之后，当CS出现时，杏仁核的神经活动水平提高了。[64]而且，人是否意识到CS的存在对于杏仁核的反应来说无关紧要。[65]和大鼠实验的结果类似，人类的海马体参与了对防御行为的情境化管理，[66]PFCVM也参与了条件反射的消除和对杏仁核输出的信息的管控[67]。在前面的章节中，我们说到人类能通过观察和接受他人的指导对危险进行学习，脑成像研究发现人类在观察与指导下产生恐惧条件反射时，杏仁核的活动水平一样提高了。[68]

对啮齿类动物的恐惧条件反射及其行为表现的神经机制的研究是目前结果最清晰的一类研究。研究结果明晰了与行为表现相关联的神经通路和细胞与分子水平的机制。已有的关于人类的研究结果与关于啮齿类动物的研究结果相呼应，这一事实表明，对啮齿类动物的研究可以用来探究人类的恐惧条件反射及行为表现。

我想以我实验室近期的两项新研究来结束本节对于处理威胁的神经通路的讨论。这两项研究是关于在习得威胁的过程中，LA中发生的联合学习。其中一个是由乔希·约翰森（Josh Johansen）主导的项目。我们在这个项目中使用了一种被称为光遗传学（optogenetics）的技术，我们发现对于恐惧条件反射而言，赫布假设是成立的：US在LA中引发强烈神经活动是CS在LA中引发强烈神经活动的充分条件，也是CS经由杏仁核激活下行神经通路并引发木僵行为的充分条件。在这个项目中我们保留了CS，并且未使用任何US，我们直接通过光遗传技术激活了LA中相关的神经元以模拟它们在动物被电击时的激活方式，以此取代US引发的LA区域的活动。根据赫布假设，如果LA的神经元能够被CS（声音信号）激活，那么这个声音就可以激活下行的神经通路并触发防御行为。如图4-8所示，我们的发现与赫布假设相符。

第二个项目由林奈·奥斯特罗夫（Linnaea Ostroff）带队，使用的是较为传统但非常有效的一种技术——电子显微镜观察。我们利用电子显微镜来观察恐惧条件反射如何改变LA神经元间的神经突触结构，以揭示当动物形成关于危险的记忆时，这种学习确实从生理层面上改变了大脑。[69]这项研究的结果（见图4-9），连同其他类型学习发生时神经系统结构可塑性的研究证据一起，[70]表明大脑生理结构的变化是动物能够习得并保持记忆的原因。这一点可能是所有类型的学习的生理基础，包括习得性的病理性恐惧和焦虑以及通过心理治疗习得的消除这些病理性条件反射的方法。[71]

第4章　防御性大脑 - 图10

图4-8　外侧杏仁核中赫布学习的光遗传学演示

卡尔·德瑟罗斯和艾德·鲍登等人（2005）率先使用光遗传学法来刺激和抑制特定大脑区域的神经元。a.使用光遗传学的步骤。b.利用光遗传学检验赫布学习假说，即在威胁条件反射下，当弱输入和强输入汇聚到外侧杏仁核（LA）的同一神经元时，它们就会形成一种关联。本研究将通道视紫红质病毒结构体（ChR2）或对照剂（GFP）注入LA。潜伏期之后，一个条件化过程发生了，在这个过程中，一个弱的条件刺激（CS:声音）与一个强的非条件刺激（US:LA细胞的直接光遗传去极化）配对。这足以使在第二天的实验中注射了ChR2而不是GFP的动物对CS产生木僵反应。接受ChR2注射但使用非配对的CS和光遗传刺激呈现进行条件化的动物，在测试期间不对CS表现出木僵。

资料来源：Part a.based on Buchen（2010）,adapted by permission from Macmillan Publishers Ltd.:Nature News（vol.465,pp.26-28）,©2010.Part b.based on Johansen et al（2010）.

第4章　防御性大脑 - 图11

图4-9　学习后外侧杏仁核神经元的结构变化

林奈·奥斯特罗夫对威胁条件化后的外侧杏仁核（LA）突触进行电镜重建。注意突触前轴突末端含有神经递质囊泡（小的圆形结构）与树突棘形成突触连接。两个关键的发现是，学习导致脊柱装置进入脊柱的运动和多核糖体（PR）增加，而多核糖体是蛋白质合成的基础，是记忆形成的关键。这是大脑学习时结构变化的静态图片。

资料来源：IMAGE COURTESY OF LINNAEA OSTROFF.

超越反应

虽然在巴甫洛夫恐惧条件反射中，CS能够自动引发本能的防御行为与生理反应，但有机体仍然能学会在面对CS时采用适当的反应来回避有害结果。[72]在第3章中我们曾提到过可以使用主动回避训练法（active avoidance conditioning procedures）对此进行研究。[73]相较恐惧条件反射而言，回避的神经机制目前还不是十分清楚。[74]考虑到巴甫洛夫条件反射是回避的第一阶段（关于这一点，见第3章中关于回避的双因素理论），在《突触自我》一书中我提出，可以在已有的对条件反射的神经基础的研究之上研究回避行为。[75]实际上我的实验室已经开始了这项工作，我们使用操作性恐惧条件反射（aversive instrumental tasks）的实验范式，以声音信号作为警示，以电击作为US，这样便可激活巴甫洛夫恐惧条件反射所激活的神经通路。[76]这一项目在过去几年中进展飞快，这要归功于许多优秀的研究人员。[77]

巴甫洛夫恐惧条件反射依赖于LA和CeA，和巴甫洛夫条件反射不同，我们发现回避依赖于LA和BA。[78]为了理解这种不同为何如此重要，我们首先需要了解在习得回避这一过程中大脑发生了何种变化。我们知道在习得回避的早期，伴随US出现的中性刺激会逐渐变成能够独立引起木僵行为的CS；我们也知道在回避之前，个体必须能够抑制这种强烈的木僵倾向——毕竟如果你呆若木鸡，你是没法行动的。[79]抑制木僵需要对杏仁核内部的信息流进行重定向，即阻止LA激活CeA的木僵回路，允许信息由LA传递至BA从而控制回避行为。[80]如果CeA被损毁，那么回避的习得过程将大大缩短，因为个体将无法出现木僵的表现。[81]综上，尽管CeA不直接参与触发回避行为，却对回避行为有着重要影响。

杏仁核内的信息的流动方向由杏仁核与PFCVM间的连接控制。[82]BA的一个非常重要的下行结构是腹侧纹状体（ventral striatum），尤其是其中一个被称为伏隔核（nucleus accumben，NAcc）的子结构的壳层，此区域的生理损毁或者功能性抑制将导致回避行为被扰乱。[83]回避的神经回路与恐惧条件反射的神经回路的对比图如图4-10所示。人类脑成像研究的结果与动物研究结果一致：杏仁核、伏隔核还有前额皮层都与回避行为有关。[84]

回避的一个行为表现——逃避威胁——是区分恐惧条件反射与操作性学习这两个阶段的关键，它能有效地区分CS是不是操作性学习的一个负强化[85]（在逃离任务的操作性阶段，唯一的强化是CS的消失，US电击并未被实施，详见第3章）。我们实验室的卡里姆·纳德（Karim Nader）和普林·阿莫拉潘（Prin Amorapanth）首先开展了此类研究，他们的实验表明LA与BA区域的损毁会阻止个体习得CS的终止，而非CeA的损毁。此外，当LA与BA间的通路被激活时，LA与CeA间的通路必然被抑制。[86]LA与BA间的通路参与了主动回避训练过程。因为“逃离威胁”任务能够区分条件反射阶段与操作性阶段，所以它被认为是研究条件负强化的神经基础的关键。

第4章　防御性大脑 - 图12

图4-10　防御行动回路建立在巴甫洛夫反应回路的基础上

动作回路是图4-5所示的反应回路的延伸。最主要的区别是基底杏仁核（BA）与腹侧纹状体的NAcc之间的联系，后者允许有机体在BA发出的信息所暗示的动机的影响下做出行为。其他缩写参见图4-5。

目前大多数假设认为，回避以及“逃避威胁”的正强化与CS的消失有关，当CS消失时，它所造成的强大的恐惧情绪状态便减轻了（见第3章）。如果想要了解为什么CS的消失能够强化回避行为，单单从心理层面上知道是因为恐惧情绪减轻是不够的，我们必须从源头对此进行挖掘，即从突触和细胞水平了解此种强化。我们不仅需要了解回避行为如何改变CS激活的神经通路的活动，还需要了解这种神经活动的改变如何导致动物习得回避这一行为。对此我们其实有一个假设（第3章中我曾提及）：条件负强化基于BA与NAcc之间的突触连接，这些突触连接处的神经调质（如多巴胺）的水平是其分子层面的关键机制。这个假设受巴里·埃弗里特（Barry Everitt）、特雷弗·罗宾斯（Trevor Robbins）及其同事的关于渴望条件反射的研究启发（这些研究中使用了食物、性以及成瘾物质作为强化刺激）。[87]此外还受到了安东尼·格雷斯（Anthony Grace）[88]和肯特·贝里奇（Kent Berridge）[89]关于伏隔核在目标导向行为中的作用的研究的启发。

一旦回避行为形成并习惯化（见第3章），杏仁核便不再是回避行为发生的必要条件。[90]对于已经习得回避行为的动物来说，损毁杏仁核并不影响回避行为的发生。这种习惯性回避的神经基础目前还不清楚。在以食物或者成瘾类药物为CS的研究中，杏仁核只在最初参与条件反射的形成，一旦条件反射行为习惯化，杏仁核的作用便逐渐减弱，[91]而此时背侧纹状体（位于NAcc的上部）的作用加强了。[92]不过目前还没有足够的证据显示背侧纹状体是习惯化行为的神经基础。[93]由于习惯性回避是焦虑障碍的一个主要表现，[94]因此未来的研究需要对此进行持续关注。不过我还是想在此重申，回避行为对于感受到恐惧或者焦虑在减轻的人来说是一柄双刃剑，[95]我会在第11章中对此进行详解。

基于巴甫洛夫奖赏的行为

当影响健康的威胁出现时，你过去的经验不一定能使你有足够强大的防御或回避行为来保证你的身心健康不受影响。不过通过巴甫洛夫条件反射我们可以习得某种奖赏机制，这种奖赏机制对决策过程和行为选择都有帮助。

研究者通常使用巴甫洛夫条件反射和操作性条件反射的方法来研究巴甫洛夫奖赏对于决策和行为的影响。[96]在使用渴望条件反射（食物、性欲或成瘾药物）的奖赏研究中，有几个脑区被发现参与了操作性巴甫洛夫奖赏，这些区域包括杏仁核（侧部、底部、中部）、腹侧纹状体（伏隔核）、背侧纹状体、PFCVM、前扣带皮层、眶额皮层，被输送到这些区域的多巴胺也参与了操作性巴甫洛夫奖赏。[97]对人类进行的研究也发现杏仁核、腹侧纹状体和前额叶与此类奖赏有关，这说明奖赏的神经基础在哺乳类动物中有共性。[98]目前关于为何负性条件刺激能够激发回避行为的研究还处于起步阶段，我们实验室已着手使用大鼠模型对这个问题进行研究，并试图表明LA与CeA对这一过程有重要意义。[99]

在渴望条件反射和恐惧条件反射中，杏仁核都参与处理CS，这说明杏仁核或许是大脑中的一个与价值加工相关的一般性脑区，[100]也有研究显示腹中侧扣带回和／或眶额皮层也具有这样的功能。[101]由于上述这些区域各自都显示出加工价值的功能，彼此间也具有很强的神经连接，因此在决策过程中，当不同刺激的价值需要被加工时，这些区域之间很有可能存在信息交换。

不确定性、风险以及大脑

到目前为止，在我们讨论的例子中，刺激都是即时给予动物的，以便尽快触发动物的某种行为。然而我们也说过，不同于恐惧，焦虑的一个重要特征是不确定性，即个体无法确定一个潜在的威胁是否会发生，何时会发生，若发生了会持续多久以及该采取何种应对措施。关于这种不确定性和风险的研究数不胜数，[102]我想在此着重讨论面对威胁时的不确定性和风险评估。

恐惧条件反射实验是将动物置于CS总是能够预警危险发生的环境中，焦虑实验则是将动物置于不确定性的环境中——危险或CS是不确定的，它们对危险的预警也是不确定的。长久以来，杏仁核一直被认为是焦虑和恐惧的一个重要神经中枢，但是在开发减轻焦虑障碍药物的动物研究中，损毁杏仁核并不总是能影响药物的作用。终纹床核（BNST）隶属于泛杏仁核结构，[103]在焦虑测试中，它常常被激活。[104]在对健康人群进行的测试中，BNST被发现与加工不确定性有关。[105]BNST的功能似乎与杏仁核在恐惧条件反射实验中的功能类似。[106]杏仁核与BNST这种功能上的区分（是否加工不确定性）由迈克尔·戴维斯首先发现。[107]

第4章　防御性大脑 - 图13

图4-11　杏仁核和泛杏仁核结构的连通性：反应、行动和威胁的确定性

杏仁核根据存在的或极有可能发生的威胁来控制防御反应，终纹床核则根据不确定的威胁来控制反应和行动。

杏仁核与BNST[108]之间的交互作用可以揭示它们在应对确定的与不确定的危险时的功能的差别（见图4-11）。BNST的输出脑区有不少与杏仁核的输出脑区重合。与CeA相似，BNST与控制防御行为的神经通路有连接，也与控制自主神经系统、内分泌系统以及唤醒系统相连。BNST也将信息输出至海马体和PFCVM（这与BA相似）。这也能解释为何当杏仁核受损时BNST能接管一部分防御功能。[109]

BNST的输入与杏仁核的输入不同，这有可能是BNST与杏仁核的功能不同的重要原因。[110]杏仁核的LA接收来自多个底层感觉系统的信息，这样便可使不同感觉通道的刺激能够被加工并激活CeA，进而使个体产生防御行为。BNST更多与负责高级认知功能的皮层相连，包括海马体与前额叶的许多区域（例如PFCVM、岛叶皮层、眶额皮层）。海马体最主要的功能是参与形成记忆，它也同时参与处理联合关系，包括空间的联合关系，因此海马体还有一个重要功能：将环境抽象为空间地图。[111]这就能解释为何海马体参与条件反射的情境化管理。

对不确定性而言，环境与刺激之间的匹配同样是风险管理的重要组成部分。在进行风险管理时，其他前额脑区负责集中注意与执行功能，以便评估不同的可能行为及其后果，海马体则负责提取记忆，这一功能颇为有趣。格雷和迈克诺顿的行为抑制理论认为海马体和海马体内的隔核（septal region）对焦虑来说极为重要。[112]这个被称为隔核-海马体（septohippocampal）的系统最近被发现与类焦虑行为有关，当操纵海马体的基因时，类焦虑行为发生改变。[113]隔核因此被认为是参与控制恐惧条件反射和防御行为的一个重要神经结构。[114]

BNST另一个重要的信息输入源是杏仁核。BA与CeA将杏仁核加工过的由感觉系统传来的危险信息传给BNST。BNST也有将信息传递至杏仁核的神经连接。最近关于BNST不同子区域的研究进一步加深了对痛苦驱动的行为的理解。[115]例如BNST子区域中的神经元会根据不确定性和风险程度产生不同的神经活动，一个子区域的神经元会激活风险评估，其他子区域的神经元则抑制风险评估。[116]

早前我曾提到从BA到NAcc的连接与防御行为（例如回避）有关。与BNST类似，NAcc也属于泛杏仁核结构（实际上也是纹状体的一部分，脑科学的术语有时并不界限分明），它与杏仁核和BNST有连接。这种NAcc和BNST之间的连接也许与具有不确定性的危险环境中的行为控制有关。

因为在多种具有不确定因素的负性行为测试中都见到了BNST的活动，所以我们认为应该将加里和迈克诺顿的行为抑制系统与防御行为系统（木僵-逃跑-战斗）联系起来。BNST处在由杏仁核-NAcc构成的防御回路与隔核-海马体-前额皮层构成的风险评估回路之间，它很有可能会依据不确定性的程度调控这两个系统，平衡这两种行为模式。同时，我们也应注意到，杏仁核、NAcc、前额皮层和海马体这四个结构彼此间存在神经连接，[117]在不同的行为中，不同区域的参与程度取决于它们各自的主要功能，以及当前行为对各个部分的功能的需求程度。

不确定性是产生焦虑的温床。必须强调的一点是，动物往往意识不到不确定性对大脑和行为的影响，而焦虑是一种对不确定因素的无意识加工引起的意识体验，因此虽然不确定性与焦虑有很强的联系，但它们不是一回事。

恐惧障碍患者和焦虑障碍患者的威胁加工及防御行为表现

恐惧障碍患者和焦虑障碍患者加工威胁性刺激及控制防御行为的神经基础与常人不同。简单概括一下，这些神经结构包括杏仁核、泛杏仁核（BNST）、腹侧纹状体（NAcc）、海马体、PAG以及前额皮层（外侧与内侧前额皮层、眶额皮层、前扣带皮层以及岛叶皮层）。[118]为了尽量清楚地描述这些结构以及它们彼此间的连接对于焦虑的意义，我将引用丹·格鲁佩（Dan Grupe）和杰克·尼克奇（Jack Nitschke）的焦虑的不确定性以及预期模型（uncertainty and anticipation model of anxiety）。[119]

格鲁佩和尼克奇认为对于恐惧障碍患者和焦虑障碍患者而言，其对威胁的加工与常人相比，在以下几方面有所改变：[120]对威胁的关注增强；②无法正确区分威胁与安全；③对于潜在威胁的回避增强；④夸大威胁出现的可能性，夸大威胁出现的后果；⑤对威胁的不确定性反应过激；⑥适应不良的行为与认知控制（此时威胁已经出现）。与这六点相对应的脑区如图4-12所示。以下是格鲁佩和尼克奇关于这六点及其有关脑区的一些看法。[121]和他们讨论后，我也在其中加入了一些自己的看法。不过我想提醒各位，这只是对目前研究的总结，不是最终结论。

1.对威胁的关注增强（过度警觉）

具有泛化的焦虑表现的人（基本上恐惧障碍患者和焦虑障碍患者都有此类表现）会表现出对威胁的高度敏感。[122]极端的情况下，对他们来说，几乎所有事情都具有威胁性，都能引起防御行为（木僵、回避）、提高大脑的唤醒度（通过释放去甲肾上腺素和多巴胺实现）、引发压力反应（通过激活自主神经系统、释放压力性激素——肾上腺素、去甲肾上腺素、皮质醇实现）。这种将良性刺激视为威胁的倾向被称为理解偏差（interpretation bias），在泛焦虑障碍与其他多种特殊障碍中均存在。[123]患特殊障碍的患者往往对某种特殊的事物存在理解偏差：蜘蛛恐惧症患者对与蜘蛛有关的线索特别敏感，但不会对其他事物（蛇或者社交）有同样强的敏感度；患有惊恐障碍的人对身体的感觉尤其敏感，稍有风吹草动便担惊受怕，认为自己将要受到攻击；患有战后创伤后应激障碍（combat PTSD）的人对汽车回火的声音、血和武器特别敏感。

第4章　防御性大脑 - 图14

图4-12　焦虑障碍中的不确定性和预期

格鲁佩和尼克奇（2013）认为，焦虑与在不确定情况下出现的预期反应有关。他们提出，在焦虑障碍患者的大脑中，有六个基本过程发生了改变。图中显示了参与这些过程的一些关键脑区。缩写：ACC，前扣带皮层；AMYG，杏仁核；BNST，终纹床核；INS，岛叶皮层；HIPP，海马状突起；NAcc，伏隔核；PAG，导水管周围灰质；PAR，顶叶皮层；PFCDM，背侧内侧前额皮层；PFCL，外侧前额皮层；PFCVM，腹侧内侧前额皮层；OFCM，眶额皮层；STR，背侧纹状体。

资料来源：FROM GRUPE AND NITSCHKE（2013）,ADAPTED WITH PERMISSION FROM MACMILLAN PUBLISHERS LTD.:NATURE REVIEWS NEUROSCIENCE（VOL.14,PP.448-501）,©2013.

大部分时候这些过度的反应都与杏仁核被过度激活有关。[124]这种对于威胁的聚焦导致患者的注意力无法被分配到环境里的其他能够矫正偏差的良性因素上。杏仁核的活动激活PAG，触发防御行为。基底前脑与脑干的唤醒系统也被激活，辅助杏仁核与其他感觉皮层处理威胁信号。[125]高级认知皮层（比如前额皮层和前扣带皮层）负责控制工作记忆、注意及其他执行功能。[126]PFCVM和眶额皮层与杏仁核间的交互作用处理与威胁性刺激有关的奖惩信息，这进一步加强了个体对威胁的注意。

2.区分威胁与安全的能力受损

正常人的杏仁核、PAG、PFCVM、海马体均参与区分威胁和安全。[127]患有病理性恐惧障碍或焦虑障碍（包括GAD和特殊障碍）的人的这些区域的功能受损了。[128]比如，惊恐障碍患者可能会因为他们的海马体功能受损无法区分危险与安全的情境。[129]大脑无法正确区分情境的一个后果是条件反射无法被终结，这意味着正常的、将恐惧条件刺激弱化的过程在患者身上无法发生。一个健康的大脑的腹内侧前额皮层控制杏仁核，因此威胁性刺激的意义能够随着情况的改变逐渐变得不再具有威胁性[130]（例如条件反射被终结）。而情感障碍（包括恐惧与焦虑）患者，都存在前额皮层无法正常控制杏仁核活动的情况。[131]

3.回避增强

过多的行为回避和（或）认知回避是焦虑障碍的典型表现，[132]可见于GAD、PTSD、惊恐障碍以及多种恐惧症。回避是避免自身暴露于威胁中的方法，焦虑障碍患者的大脑过度适应了这种回避状态，以至于它没有机会发现环境已经改变，无法发现曾经的威胁已经不再具有威胁性。回避会导致持续的对威胁的防备，大脑也无法习得如何识别安全。当患者长久以来担心的事总未发生时，他们会变得愈发焦虑，他们错误的信念便被加强了，这种为了避免有害结果发生的行为也被加强了。因此，对于许多治疗方法来说，让人们分享自己在行为与认知上的回避模式非常重要。[133]

与动物实验类似，人类的脑成像研究显示杏仁核、NAcc、腹侧纹状体、岛叶、眶额皮层还有扣带皮层都参与了回避行为的形成。[134]对于接受治疗并成功减少过度回避行为的人的脑成像研究显示，PFCVM、扣带皮层、眶额皮层以及岛叶皮层的活动减少了，与执行功能有关的背侧前额叶的活动则有所增强。[135]

4.对威胁的不确定性的反应过激

有严重焦虑的人无法忍受不确定性，尤其是关于威胁的不确定性。[136]GAD、惊恐障碍、PTSD以及恐惧症患者都会对危险反应过度，尤其是面对不知何时发生、也不知何时终结的不确定的危险。与此有关的脑区有杏仁核、BNST、下丘脑、海马体、岛叶、额叶-顶叶皮层的与执行功能及注意有关的神经网络。[137]

5.高估威胁的重要性和可能性

与正常人相比，患有焦虑障碍的人认为负性事件更可能发生，并认为一旦负性事件发生后果会非常严重，[138]这被称为判断偏差（judgment bias）。这种偏差会使焦虑障碍患者在面对一件可能造成负面结果的事时产生强大的预期性压力，无论这种负面结果出现的概率有多小。我们之前已经讨论过，这与习得危险和改变行为有关，相关的脑区包括杏仁核、NAcc、眶额皮层、岛叶、扣带皮层以及PFCVM。

6.适应不良的行为与认知控制（此时威胁已经出现）

我们在本章中已经说了关于焦虑障碍患者的行为与认知如何发生改变的几种观点。包括加里和迈克诺顿的行为抑制系统（以海马体为核心）、我的实验室发现的非正常回避系统（以杏仁核和NAcc为核心）、戴维斯的关于不确定威胁的理论（以BNST为核心）以及这三种看法的结合。此外，亚历山大·沙克曼（Alexander Shackman）和理查德·戴维森（Richard Davidson）、格鲁佩和尼克奇都提出了适应性控制假说（adaptive control hypothesis），[139]认为前扣带皮层是行为控制的中枢结构。这个区域与杏仁核、BNST、海马体和其他前述脑区有神经连接，它的非正常活动与焦虑障碍有关，[140]因此它也应成为研究对象之一。

从危险到有意识的恐惧与焦虑

焦虑障碍患者大部分发生改变的神经系统，都是在健康的人类和其他动物中已知的、与正常的危险加工有关的系统。尽管对于人类的研究受限于成像技术和研究方式，但它们还是能够表明非人类的动物模型所发现的结果在某种程度上也适用于人类。

需要谨慎对待的是恐惧和焦虑所引起的情绪以及对于这些情绪的认知控制。恐惧和焦虑不仅仅是对威胁性刺激的过度注意、无法正确区分安全和危险、回避增强、对具有威胁意义的不确定性的过激反应或者高估危险的意义，也不仅仅是以上几点的综合。恐惧和焦虑是人们不喜欢的、想要摆脱的负性情绪体验。尽管格鲁佩和尼克奇的研究已经较清楚地指明哪些方面的研究能够更好地帮助恐惧障碍患者和焦虑障碍患者，但我想我们还是需要投入更多的精力和资源，去推进对于恐惧和焦虑的神经机制及这些神经机制与个体的行为表现之间的关系的理解。我们需要理解恐惧和焦虑是如何成为意识层面的情绪的。这至少包括两个独立的过程：一是产生意识所必需的认知过程，二是使情绪不同于非情绪状态的过程。

在接下来的几章中，我们将讨论察觉与预期危险如何使动物产生意识层面的感觉。意识是个体化的、非公开的、存在于我们每个人的头脑中的。它是心理层面的概念，也是生理层面的概念。心理曾被认为与生理无关，但现在我们都知道这并非事实。心理过程与心理状态均源自大脑的生理活动。我想既然你在读这本书，应该不会对这点有太大的怀疑。这挺好，因为接下来的这几章我们要从生理角度来看所有心理过程的核心——意识。

[1] Tolkien（1955）。

[2] Barres（2008）。

[3] Behrmann and Plaut（2013）。

[4] 新皮层（neocortex）之所以被如此命名，是因为它被认为是在哺乳动物的进化过程中新增的物质（Edinger，1908；Ariëns Kappers et al.，1936），这一观点自此受到挑战（Nauta & Karten，1970；Butler & Hodos，2005；Northcutt，2001；Reiner，1990；Jarvis et al，2005；Striedter，2005）。一些人现在更喜欢使用中性术语“同形皮层”（isocortex）来避免这种进化性的暗示。但是“新皮层”这个词被广泛使用，所以我在这里采用了它。

[5] 一些有五层的内侧皮层区域被认为是新皮层和旧皮层之间的过渡区（Mesulam & Mufson，1982；Allman et al.，2001）。简单起见，我把旧皮层和过渡区都称为内侧皮层。

[6] 部分新皮层卷曲到内侧，但大多数新皮层组织位于外侧。

[7] 长期以来，我一直是情绪边缘系统理论的批判者。它基于Edinger的大脑进化理论（Edinger，1908；Ariëns Kappers et al.，1936），而这一理论一直饱受质疑（Nauta & Karten，1970；Butler & Hodos，2005；Northcutt，2001；Reiner，1990；Jarvis et al.，2005；Striedter，2005）。对于边缘系统理论的其他评论见Brodal（1982）、Swanson（1983）、Kotter和Meyer（1992）、Reiner（1990）。

[8] Goltz（1892）。

[9] Cannon（1929）；Cannon and Britton（1925）；Bard（1928）。

[10] Karplus and Kreidl（1909）。

[11] Cannon（1929，1936）。

[12] Bard（1928）；Bard and Rioch（1937）。

[13] Ranson and Magoun（1939）；Eliasson et al（1951）；Uvnas（1960）；Eliasson et al（1951）；Grant et al（1958）。

[14] Hess and Brugger（1943）；Hess（1949）；Hunsperger（1956）；Fernandez de Molina and Hunsperger（1959）；Hoebel（1979）；Vaughan and Fisher（1962）。

[15] Abrahams et al（1960）。

[16] Hilton and Zbrozyna（1963）；Hilton（1979）；Fernandez de Molina and Hunsperger（1962）。

[17] Kluver and Bucy（1937）；Weiskrantz（1956）；MacLean（1949，1952）。

[18] 见第2章对“先天”的讨论。

[19] Hilton（1982）。

[20] Lindsley（1951）。

[21] Moruzzi and Magoun（1949）。

[22] Lindsley（1951）。

[23] Saper（1987）。

[24] Flynn（1967）；Siegel and Edinger（1981）；Panksepp（1971）；Zanchetti et al（1972）。

[25] Sternson（2013）；Wise（1969）；Valenstein（1970）。

[26] Bandler and Carrive（1988）。

[27] Deisseroth（2012）；Boyden et al（2005）；Sternson（2013）；Lin et al（2011）。

[28] Lin et al（2011）。

[29] Sternson（2013）。

[30] 关于与捕食者相关的先天气味如何诱发啮齿动物的防御行为已经有了很多研究（Gross & Canteras，2012；Rosen，2004；Blanchard et al.，1989），故我不会详细介绍这部分内容。

[31] Hebb（1949）。

[32] Johansen et al（2011）；Maren（2005）。

[33] Hebb（1949）；Brown et al（1990）；Magee and Johnston（1997）；Bliss and Collingridge（1993）；Martin et al（2000）；Johansen et al（2010）。

[34] For review see Quirk et al（1996）；LeDoux（2002）；Maren（2005）；Johansen et al（2011）；Rogan et al（2001）；Paréand Collins（2000）；Paréet al（2004）。

[35] Rodrigues et al（2004）；Johansen et al（2011）；Maren（2005）；Tully and Bolshakov（2010）；Sah et al（2008）；Rogan et al（2001）；Nguyen（2001）；Josselyn（2010）；Fanselow and Poulos（2005）；Schafe and LeDoux（2008）。

[36] Pitkanen et al（1997）；Pitkanen（2000）；Amaral et al（1992）。

[37] Quirk et al（1995，1997）；Repa et al（2001）。

[38] Paréand Smith（1993，1994）；Royer and Paré（2002）。

[39] Haubensak et al（2010）；Ciocchi et al（2010）。

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[42] Gross and Canteras（2012）。

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[45] LeDoux et al（1988）。

[46] Morrison and Reis（1991）；Cravo et al（1991）；Saha（2005）；Macefield et al（2013）；Reis and LeDoux（1987）。

[47] 这与上述结果相反，上述结果表明，电刺激PAG引起自主反应。然而，电刺激是一种很粗糙的方法，容易产生假阳性结果：对大脑的人工刺激可以引起反应，并不意味着在更自然的条件下，大脑会以这种方式运作。

[48] Kapp et al（1979，1984）；Schwaber et al（1982）；Danielsen et al（1989）；Pitkanen et al（1997）；Pitkanen（2000）；Liubashina et al（2002）；Veening et al（1984）；van der Kooy et al（1984）；Takeuchi et al（1983）；Higgins and Schwaber（1983）。

[49] Gray and Bingaman（1996）；Gray et al（1989，1993）；Rodrigues et al（2009）；Sullivan et al（2004）。

[50] Sara and Bouret（2012）；Bouret and Sara（2005）；Foote et al（1983）；Aston-Jones and Cohen（2005）；Saper et al（2005）；Nadim and Bucher（2014）；Luchicchi et al（2014）；Holland and Gallagher（1999）；Whalen（1998）；Weinberger（1982，1995）；Lindsley（1951）；Aston-Jones et al（1991）；Sears et al（2013）；Davis and Whalen（2001）。

[51] Kapp et al（1992）；Weinberger（1995）；Sears et al（2013）；Davis and Whalen（2001）；Holland and Gallagher（1999）；Gallagher and Holland（1994）；Lee et al（2010）；Wallace et al（1989）；Van Bockstaele et al（1996）；Luppi et al（1995）；Bouret et al（2003）；Spannuth et al（2011）；Samuels and Szabadi（2008）。

[52] Holland and Gallagher（1999）；Whalen（1998）；Weinberger（1982，1995）；Lindsley（1951）；Aston-Jones et al（1991）；Sears et al（2013）；Davis and Whalen（2001）。

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[57] Morgan et al（1993）；Morgan and LeDoux（1995）；Quirk and Mueller（2008）；Quirk et al（2006）；Milad and Quirk（2012）；Sotres-Bayon et al（2004，2006）；Likhtik et al（2005）；Duvarci and Paré（2014）。

[58] Sotres-Bayon et al（2004）；LeDoux（1996，2002）；Morgan et al（1993）；Morgan and LeDoux（1995）；Quirk and Mueller（2008）；Quirk et al（2006）；Milad and Quirk（2012）；Sotres-Bayon et al（2004，2006）；Likhtik et al（2005）；Duvarci and Paré（2014）。

[59] LeDoux（1996，2002）；Quirk and Mueller（2008）；Quirk et al（2006）；Milad and Quirk（2012）；Sotres-Bayon et al（2004，2006）；Likhtik et al（2005）；Duvarci and Paré（2014）；Paréand Duvarci（2012）；VanElzakker et al（2014）；Gilmartin et al（2014）；Gorman et al（1989）；Davidson（2002）；Bishop（2007）；Shin and Liberzon（2010）；Mathew et al（2008）。

[60] LeDoux（2013）。

[61] Phillips and LeDoux（1992，1994）；Kim and Fanselow（1992）；Ji and Maren（2007）；Maren（2005）；Maren and Fanselow（1997）；Sanders et al（2003）。

[62] Frankland et al（1998）。

[63] LaBar et al（1995）；Bechara et al（1995）。

[64] LaBar et al（1998）；Buchel et al（1998）。

[65] Morris et al（1998，1999）。

[66] LaBar and Phelps（2005）；Lonsdorf et al（2014）；Marschner et al（2008）；Chun and Phelps（1999）；Huff et al（2011）。

[67] Schiller et al（2008）；Phelps et al（2004）；Hartley et al（2011）；Kim et al（2011）；Quirk and Beer（2006）；Milad et al（2007）；Delgado et al（2004，2006，2008）；Schiller and Delgado（2010）。

[68] Olsson and Phelps（2004）。

[69] Ostroff et al（2010）。

[70] Structural plasticity：Lamprecht and LeDoux（2004）；Ostroff et al（2010）；Bourne and Harris（2012）；Bailey and Kandel（2008）；Martin（2004）。

[71] Kandel（1999，2006）。

[72] LeDoux（1996，2002）；Cain et al（2010）；Choi et al（2010）。

[73] 回避条件反射是否能决定一个反应是不是工具性（目标导向）的一直受到质疑（Bolles，1970，1972）。我们目前正在进行实验，以解决这个长期存在的争议。

[74] 在这项研究中，我强调了基于我们已经获得的巴甫洛夫条件反射结果的啮齿类动物主动回避的研究结果，还研究了其他任务。特别值得注意的是Michael Gabriel的研究，他积累了大量关于大脑回避学习机制的信息。但Gabriel更关心的是作为学习窗口的回避，而不是作为情绪调节反应的回避。此外，由于程序上的差异和对不同大脑功能的强调，他的发现很难与我们所做的工作相比较。Gabriel的工作摘要见Gabriel（1990），Gabriel和Orona（1982），Hart等（1997）。

[75] LeDoux（2002）。

[76] Amorapanth et al（2000）。

[77] Cain et al（2010）；Cain and LeDoux（2007，2008）；Choi et al（2010）；Moscarello and LeDoux（2012）；Campese et al（2013，2014）；Lázaro-Muñoz et al（2010）；LeDoux et al（2010）；McCue et al（2014）；Martinez et al（2013）；Galatzer-Levy et al（2014）。

[78] Choi et al（2010）；Moscarello and LeDoux（2013）。

[79] LeDoux and Gorman（2001）。

[80] Choi et al（2010）；Moscarello and LeDoux（2013）。

[81] Choi et al（2010）；Moscarello and LeDoux（2013）。

[82] Moscarello and LeDoux（2013）。

[83] Wendler et al（2014）；Lichtenberg et al（2014）；Ramirez et al（2015）。

[84] Delgado et al（2009）；Aupperle and Paulus（2010）；Schiller and Delgado（2010）；Schlund et al（2010，2011，2013）；Schlund and Cataldo（2010）。

[85] Cain and LeDoux（2007）。

[86] Amorapanth et al（2000）；Campese，Cain and LeDoux（unpublished data）。

[87] Everitt and Robbins（2005）；Everitt et al（1989）；Cardinal et al（2002）。

[88] Grace et al 2007；Grace and Sesack（2010）；Gato and Grace（2008）。

[89] Berridge（2009）；Berridge and Kringelbach（2013）；Pecina et al（2006）；Castro and Berridge（2014）。

[90] Lázaro-Muñoz et al（2010）。

[91] Fernando et al（2013）；Morrison and Salzman（2010）；Savage and Ramos（2009）；Balleine and Killcross（2006）；Rolls（2005）；Holland and Gallagher（2004）；Petrovich and Gallagher（2003）；Cardinal et al（2002）；Everitt et al（1999）。

[92] Everitt and Robbins（2005，2013）；Everitt et al（2008）；Smith and Graybiel（2014）；Devan et al（2011）；Balleine and O’Doherty（2010）；Packard（2009）；Balleine（2005）；Wickens et al（2007）。

[93] Wendler et al（2014）。

[94] Barlow（2002）；Borkovec et al（2004）；Foa and Kozak（1986）。

[95] See LeDoux and Gorman（2001）and LeDoux（2013）。

[96] Corbit and Balleine（2005）；Holmes et al（2010）；Holland（2004）；Rescorla（1994）。

[97] For a summary，see Holmes et al（2010）。

[98] Talmi et al（2008）；Bray et al（2008）；Prevost et al（2012）；Lewis et al（2013）；Nadler et al（2011）；Talmi et al（2008）。

[99] Campese et al（2013，2014）；McCue et al（2014）。

[100] Morrison and Salzman（2010）。

[101] Levy and Glimcher（2012）；Rolls（2014）。

[102] Glimcher（2009）；Paulus and Yu（2012）；Kishida et al（2010）；Rangel et al（2008）；Bach and Dolan（2012）；Bach et al（2011）；Toelch et al（2013）；Yoshida et al（2013）；Clark et al（2008）。

[103] Alheid and Heimer（1988）。

[104] Davis et al（1997）；Tye et al（2011）；Adhikari（2014）；Waddell et al（2006）。

[105] Somerville et al（2010，2013）；Grupe et al（2013）。

[106] Sink et al（2011，2013）；Davis et al（2010）；Walker and Davis（2008）；Liu and Liang（2009）；Liu et al（2009）；Liang et al（2001）；Graeff（1994）；Waddell et al（2006）；Sajdyk（2008）。

[107] Davis et al（1997，2010）；Davis（2006）；Walker and Davis（2008）。

[108] For summaries，see Whalen（1998）；McDonald（1998）；Cullinan et al（1993）；Alheid et al（1998）；Alheid and Heimer（1988）；Davis et al（2010）；Stamatakis et al（2014）；Dong and Swanson（2004a，2004b，2006a，2006b）；Dong et al（2001）。

[109] Poulos et al（2010）。

[110] Whalen（1998）；McDonald（1998）；Cullinan et al（1993）；Alheid et al（1998）；Alheid and Heimer（1988）；Davis et al（2010）；Stamatakis et al（2014）；Dong and Swanson（2004a，2004b，2006a，2006b）；Dong et al（2001）；Pitkanen et al（1997）；Pitkanen（2000）。

[111] O’Keefe and Nadel（1978）；Moser et al（2014）；Moser and Moser（2008）；Kubie and Muller（1991）；Muller et al（1987）；Hartley et al（2014）；Burgess and O’Keefe（2011）；O’Keefe et al（1998）；McNaughton et al（1996）；Terrazas et al（2005）。

[112] Gray（1982）；Gray and McNaughton（1996，2000）。

[113] Anthony et al（2014）。

[114] Sparks and LeDoux（2000）；Treit et al（1990）。

[115] Johansen（2013）。

[116] Jennings et al（2013）；Kim，S.Y.et al（2013）。

[117] Risold and Swanson（1996）；Swanson（1987）；Groenewegen et al（1996，1997，1999）；Grace et al（2007）；Alheid and Heimer（1998）；Amaral et al（1992）；Pitaken et al（1997）；Swanson（1983）。

[118] Mathew et al（2008）；Charney（2003）；Patel et al（2012）；Vermetten and Bremner（2002）；Southwick et al（2007）；Yehuda and LeDoux（2007）；Shin and Liberzon（2010）；Rauch et al（2003，2006）；Dillon et al（2014）；Tuescher et al（2011）；Protopopescu et al（2005）；Grupe and Nitschke（2013）；Pitman et al（2001，2012）；Shin et al（2006）。

[119] Grupe and Nitschke（2013）。

[120] Nesse and Klaas（1994）。

[121] Grupe and Nitschke（2013）。

[122] Beck and Emery（1985）；Barlow（2002）。

[123] Butler and Mathews（1983）；Foa et al（1996）；Mathews et al（1989）；Bar-Haim et al（2007，2010）；Bishop（2007）；Beck and Clark（1997）；Eysenck et al（2007）；Fox（1994）；McTeague et al（2011）；Bradley et al（1999）；Buckley et al（2002）；Öhman et al（2001）；Mogg and Bradley（1998）；Mineka et al（2012）。

[124] Rosen and Schulkin（1998）；Sakai et al（2005）；Semple et al（2000）；Chung et al（2006）；Furmark et al（2002）；Atkin and Wager（2007）；Nitschke et al（2009）；Lorberbaum et al（2004）；Guyer et al（2008）。

[125] Weinberger（1995）；Kapp et al（1992）；Davis and Whalen（2001）。

[126] Kalisch and Gerlicher（2014）；Berggren and Derakshan（2013）；Cisler and Koster（2010）；Etkin et al（2011）；Erk et al（2006）；Vuilleumier（2002）。

[127] Etkin et al（2004）；Schiller et al（2008）；Hartley and Phelps（2010）；Milad and Quirk（2012）。

[128] Lissek et al（2005，2009）；Woody and Rachman（1994）；Grillon et al（2008，2009）；Jovanovic et al（2010，2012）；Waters et al（2009）；Jovanovic and Norrholm（2011）；Corcoran and Quirk，2007；Maren et al（2013）。

[129] Gorman et al（2000）。

[130] Morgan et al（1993）；LeDoux（1996，2002）；Morgan et al（1993）；Sotres-Bayon et al（2004）；Hartley and Phelps（2010）；Quirk and Mueller（2008）；Kolb（1990）；Rolls（1992）；Frysztak and Neafsey（1991）；Markowska and Lukaszewska（1980）；Goldin et al（2008）；Delgado et al（2008）；Hermann et al（2014）；Grace and Rosenkranz（2002）；Salomons et al（2014）。

[131] Jacobsen（1936）；Mark and Ervin（1970）；Teuber（1964）；Nauta（1971）；Myers（1972）；Stuss and Benson（1986）；Damasio et al（1990）；Fuster（1989）；Morgan et al（1993）；LeDoux（1996，2002）；Milad and Quirk（2012）；Sehlmeyer et al（2011）；Rauch et al（2006）；Likhtik et al（2005）；Gilboa et al（2004）；Barad（2005）；Urry et al（2006）；Milad et al（2014）；Graham and Milad（2011）。

[132] Beck and Emery（1985）；Barlow（2002）；Borkovec et al（2004）；Foa and Kozak（1986）；Lovibond et al（2009）。

[133] The examples above are from Grupe and Nitschke（2013）。

[134] Aupperle and Paulus（2010）；Shackman et al（2011）。

[135] Straube et al（2006）；Hauner et al（2012）；de Carvalho et al（2010）；Schienle et al（2007）；Klumpp et al（2013，2014）。

[136] Yook et al（2010）；Dupuy and Ladouceur（2008）；Carleton（2012）；Reuther et al（2013）；Whiting et al（2014）；McEvoy and Mahoney（2012）；Mahoney and McEvoy（2012）。

[137] Somerville et al（2010）；Bechtholt et al（2008）；Grillon et al（2006）；Baas et al（2002）；Straube et al（2007）；Alvarez et al（2011）；Adhikari（2014）。

[138] Butler and Mathews（1983，1987）；Foa et al（1996）；Gilboa-Schechtman et al（2000）；Borkovec et al（1999）；Stöber（1997）；Mitte（2007）；Volz et al（2003）；Knutson et al（2005）；Preuschoff et al（2008）；Padoa-Schioppa and Assad（2006）；Peters and Büchel（2010）；Plassmann et al（2010）；Rangel and Hare（2010）；Schoenbaum et al（2011）；Wallis（2012）；Gottlich et al（2014）。

[139] Shackman et al（2011）。

[140] Summarized by Grupe and Nitschke（2013）。