第八章　小家伙惹出的大乱子

氯霉素事件成了一个发人深省的寓言故事，人们认识到抗生素药物在创造奇迹的同时，也让人类付出了沉重的代价。

塞尔曼·瓦克斯曼和艾伯特·沙茨发现链霉素后，全球各大制药公司也开始不遗余力地从各个地方收集土壤，试图发现另一种神奇药物。这一方法被反复地应用，屡试不爽。

随着一种可以制造粗渗出物的细菌被发现，世界将迎来新的伟大的抗生素，它的发现者是礼来公司的菲律宾医生阿贝拉多·阿圭拉。阿贝拉多·阿圭拉在菲律宾伊洛伊洛省的土壤样品中发现了这种细菌，并于1949年将土壤样品寄给礼来公司印第安纳波利斯总部的詹姆斯·麦圭尔进行检测。该样品中还含有一种生命力极强的链霉菌，被称为“红霉素链霉菌”，是第一种大环内酯类抗生素红霉素的来源。大环内酯类抗生素和青霉素一样，可以有效对抗革兰氏阳性病原体，只是机理不同：大环内酯类抗生素会抑制病原体合成关键的蛋白质，而不是腐蚀病原体的细胞壁。

和新近崛起的制药公司如辉瑞和默克相比，美国礼来公司堪称一家老字号制药公司。该公司由礼来上校于1876年创建，是当时“美国西部地区唯一一家专门从事药品生产和销售的公司”。当时公司主要销售草药，别出心裁的药品成分名字让人听了之后印象深刻，如“熊膳”“划船杯”“驱虫籽”等。礼来上校的孙子也叫礼来，小礼来在1907年（同年，埃利希首次将可以消灭病原体而不会杀死宿主的药称为“魔弹”）毕业于费城药剂学学院并加入礼来公司，此后不久就成为礼来公司的生产总监。在某种程度上，小礼来就是一个美国中西部版本的乔治·默克：一位受过专业训练的20世纪的成功实业家，具有振兴企业的强烈使命感，而他的热情正如他的印第安纳州同乡詹姆斯·惠特科姆·赖利所写的诗那样，单纯，真诚，令人伤感。在“二战”期间，当礼来公司马不停蹄地为美国海外军队生产血浆的时候，小礼来发表了著名的评论：“任何人试图通过捐献的血液来谋取利益都是不正当的。”

小礼来的传记作家通过信手拈来的小例子就可以强调他涉猎广泛却也浅尝辄止的兴趣爱好。小礼来曾是弗雷德里克·温斯洛·泰勒时间运动研究的狂热追随者；曾是对家乡印第安纳州的美洲土著文化有着特殊兴趣的业余考古学家；是资深的艺术收藏家，主要收藏中国画和陶器；也是喜欢使用童谣韵律的作家；痴迷于自我改进乐器键盘，酷爱斯蒂芬·福斯特的音乐；并且几十年如一日地赞助届时已经过气的学术领袖选拔活动。小礼来在有生之年还是美国六大最慷慨的慈善家之一。如果1922年他没有和弗雷德里克·班廷、J.J.R.麦克劳德及查尔斯·贝斯特一起在多伦多大学会面，他的遗产将得以保全。在这次会面时，小礼来劝说其他人共同建立一种开创性的伙伴关系，将礼来公司发现的胰岛素开发成为一种商业产品（礼来公司为项目命名为“伊尔汀”，并于1923年启动该项目）。正所谓“行善事者天佑之”，很难有对手能超越礼来公司，直到1975年，礼来公司生产的救命药胰岛素仍占据全美国市场份额的四分之三。

而胰岛素并非礼来公司在20世纪50年代之前唯一的伟大创新成果。20世纪40年代，该公司的实验室生产了镇静剂吐诺和被广泛使用的防腐剂硫柳汞。礼来公司的销售额从1932年的1300万美元飙升到1948年的1.15亿美元——21.7%的利润让礼来公司觉得“高得令人难以置信”。尽管礼来公司也是青霉素项目组的成员之一，并且曾经一度是默克公司链霉素的第一大经销商，但它并不是第一波抗生素革命的主要参与者，直到阿贝拉多·阿圭拉的土壤样品抵达印第安纳波利斯，情况才开始发生戏剧性的转变。

三年后，麦圭尔为他命名为“红霉素”的新药申请了一项专利，这是一种“具有抗菌性的新化合物”。这种药的合成研究历经了几十年才得以成功。罗伯特·伯恩斯·伍德沃德（因为成功合成了红霉素，在去世后获得了荣誉）在1956年曾写道“尽管我们有着诸多优势，但目前，合成红霉素似乎看不到任何希望”，但这不妨碍礼来公司使用久经考验的发酵法来生产红霉素。1953年，礼来公司开始销售自己生产的红霉素——依诺替新。

在抗击感染性疾病方面，红霉素从前是，今后也将是一种强大的武器。但是，人们对依诺替新这类窄谱抗生素的热情永远也没有对四环素这样的新广谱抗生素的高涨。销售广谱抗生素的利润占辉瑞、雅培、百时美实验室、施贵宝及普强公司利润的50%。这五家公司销售的不同版本的四环素，瓜分了三分之二的广谱抗生素市场。

那么另外三分之一的市场呢？1950年年初，就在辉瑞公司的约翰·麦基恩携手阿瑟·M.萨克勒力图彻底改变药物广告现状的几个月前，麦基恩为他的一个竞争对手提供了氧四环素化合物的市场销售权。然而，辉瑞的董事长认为土霉素是辉瑞自己的广谱抗菌药的直接竞争对手，因而否决了此事。被拒绝的那家公司名叫帕克-戴维斯，它的产品是氯霉素。

帕克-戴维斯公司当时是美国历史最悠久、规模最大的处方药生产商之一。令人困惑的是，处方药虽然受专利保护，但是与有明确的标识，并且需要医生的医嘱才能购买的“专利药物”并不相同。帕克-戴维斯公司的历史可以追溯到1866年。当时，当过铜矿采矿工人，开过五金店的赫维·科克·帕克与塞缪尔·皮尔斯·达菲尔德博士共同做起了药材生意。达菲尔德和纽约的爱德华·罗宾森·施贵宝一样，销售美国内战时期共和大军的军需用品蒸馏酒精，并销售“醚、硝石甜酒（硝酸乙酯，混合高浓度酒精，这类白酒用于治疗感冒和流感）、液态铵（原文如此）、霍夫曼（原文如此）、镇痛剂（醚和醇，用于止痛）、汞膏等”。1867年，22岁的销售员乔治·所罗门·戴维斯成为该公司的第三位合作伙伴。在1871年达菲尔德退休的时候，该公司改组为帕克-戴维斯公司，帕克为该公司首任董事长，戴维斯任总经理。

与此同时，帕克-戴维斯在全球范围内征集异域药物，并因此而声名大振。仅1871年，该公司就派人远赴美洲中部和南部、墨西哥、太平洋西北部及斐济群岛寻访药物。1885年1月，乔治·戴维斯读到年轻的维也纳神经学家（当时还不是精神分析之父）西格蒙德·弗洛伊德臭名远扬的《尤伯·科卡》一文中的如下内容：

0.05～0.1克古柯能让人感到兴奋和获得持久的愉快感，这种感觉和正常情况下健康人的愉快感没有任何差异……服用的人看起来别无异样，很难看出来他服用过任何药物。

戴维斯立刻派自诩为“植物学家和生药学专家”的医生亨利·拉斯比到南美洲进行“不同品种古柯的批判性研究”。

拉斯比“历时11个月，乘坐独木舟和木筏在马德拉河和亚马孙河上漂流了4000英里，经历了重重困难，九死一生”。此行成为该公司创建初期的传奇故事中的一部分，公司业务从此蒸蒸日上。拉斯比回公司后不久，该公司将可卡因用在帕克-戴维斯生产的几十种产品之中，包括古柯叶香烟、古柯酒及可卡因吸入剂（戴维斯甚至聘用弗洛伊德来亲自对比帕克-戴维斯公司与默克公司的可卡因产品）。

可卡因成就了帕克-戴维斯公司，但该公司的成功故事不止于此。不到20年，帕克-戴维斯公司就开发了50种新草药，这些药都被收录在（目前为止仍是非官方的）《美国药典》中。其中一种据称能够“恢复性功能”的药物名为“达米阿那、磷及马钱子”（达米阿那是一种生长于得克萨斯州和墨西哥的野生灌木，有让人兴奋的作用，纳克斯即马钱子或称“士的宁”）。其他药物包括“达菲尔德浓缩药液提取物”，含附子、颠茄、麦角（是“圣安东尼之火”症状的致病元凶）、砷、汞等成分。所有药物的成分都是提纯后的成分（该公司的座右铭是“制造真正的药物”），但这也是对笃信“自然”等于“安全”的人们的危险警示。事实上，帕克-戴维斯的药品目录中的每一页都包含一种疗效不佳却危害极大的药物。

到20世纪初，帕克-戴维斯公司已经拓展到对印第安纳·琼斯式冒险活动依赖程度较低的领域。19世纪90年代末，该公司销售埃米尔·贝林研制的抗白喉血清。1900年，帕克-戴维斯公司的出生于日本，毕业于英国格拉斯哥大学的化学家高峰让吉分离出肾上腺素，该药的销售名为阿德里纳林，用于收缩血管，对于外科医生特别是眼科医生而言，这种药是无价之宝。该公司在国内外迅速扩张，在加拿大、英国、澳大利亚、印度纷纷开设了办事处。1902年，帕克-戴维斯公司在距离其底特律总部几个街区的地方开设了美国首家全范围的药物研究实验室。1938年，帕克-戴维斯公司推出第一种可靠的治疗癫痫病的药——苯妥英钠。1946年，该公司推出第一种有效的抗组胺药苯海拉明，该药是曾经就职于辛辛那提大学的化学家乔治·里夫舍尔发明的，后来乔治·里夫舍尔离开学术界，成为帕克-戴维斯公司的研究人员。

帕克和戴维斯的继任者们向来喜欢猎奇寻宝，他们对辉瑞的报价不屑一顾，因为他们已经有自己的广谱抗生素。

帕克-戴维斯具有里程碑意义的抗生素开发时间和OSRD为青霉素项目召开集会的时间大致相当。1943年7月，帕克-戴维斯的研究主任奥利弗·卡姆会见了耶鲁大学伊顿植物学教授保罗·伯克霍尔德。6个月后，帕克-戴维斯公司同意资助保罗·伯克霍尔德的研究。

帕克-戴维斯对伯克霍尔德的投资（以及它对南美洲的长期探索）在短短的一年后就获得了回报。1945年4月，德国投降的前一个月，在加拉加斯大学执教兼任帕克-戴维斯顾问的植物遗传学家德洛德·乔治·兰厄姆寄给伯克霍尔德一箱瓶子，里面装的是他从一位名叫唐·胡安·艾奎莱姆的巴斯克移民农场主的农场里收集到的土壤混合物。伯克霍尔德从这些样品中分离出数百种土壤细菌。大多数的细菌都是他们所熟悉的，和伯克霍尔德在一年中收到的7000多份样品中的细菌是相同的。然而，第A65份培养出来的细菌是不一样的，它是一个全新的菌种，和瓦克斯曼发现的放线菌有着亲缘关系。伯克霍尔德将其命名为委内瑞拉链霉菌，并对其进行了测试，这些测试和瓦克斯曼及沙茨对土壤菌所做的测试大致相同：将委内瑞拉链霉菌以竖立式的带状摆放在盛有琼脂的皮氏培养皿中，而将病原体菌群做水平式排列，希望通过横线和纵线的排列阵势发现一种能够制造新抗生素的细菌。

伯克霍尔德将自己培养的委内瑞拉链霉菌寄给了帕克-戴维斯公司的约翰·埃利希。

约翰·埃利希于1944年加入帕克-戴维斯的时候，已经获得植物病理学、真菌学和森林病理学三个学位；曾经在巴特利特木业公司从事树木研究；还曾担任明尼苏达大学青霉素项目副主任，领导该团队进行青霉素辐射变异体的研究。在帕克-戴维斯公司，约翰·埃利希曾招募该公司的所有销售人员参加实地研究项目，发给他们塑料袋，让他们收集土壤样本。销售人员从高尔夫球场、花园和河床采集了几千种土壤样品。但在伯克霍尔德的样品包裹到达之前，埃利希没有从其他样品中发现任何让人特别感兴趣的细菌。

A65号培养物不只是有趣。帕克-戴维斯公司的一名研究化学家昆廷·巴茨使用公司发明的专有技术（这种筛选技术可以快速地将分子的数量从几千减少到几十种）分离出了A65号培养物中的活性成分。巴茨先将A65号培养物、水与14种酸度各不相同的溶剂相混合，然后去除水和溶剂，再进行过滤（通过这种方式可以知道分子的大小）。1946年3月，他得到了可以同时有效对抗革兰氏阳性病原体和革兰氏阴性病原体的结晶物质。这种物质简直是一种意外的褒奖，它不但耐受性好，对病原体有着超强的杀伤力，而且药效不受青霉素和链霉素的影响，还可以口服而不用注射。帕克-戴维斯的化学家们称它为“陌生的小家伙”。

1947年2月，帕克-戴维斯公司的研究又有了新的进展。化学家米尔德丽德·里布斯托克推导出A65（其主要成分是有机化合物硝基苯的苯环）的分子结构。早在苯胺染料被广泛应用前，硝基苯就已经作为染料应用了几十年，并且它对于最初的磺胺类药物如百浪多息等都非常重要。硝基苯不仅仅常见，结构还非常简单，帕克-戴维斯就此发现了一种分子结构远远比青霉素、链霉素和红霉素更简单的药物。这意味着这种药物有可能被合成，而不必像早先的几种抗生素（或者新近发现的金霉素）那样只能在发酵罐里培养。如果可以合成，生产成本将大幅降低。更重要的是，药物的效力会更加稳定。11月，里布斯托克就研制出完整而有效的药物，该公司将其命名为“Chloromycetin”，通常称为“氯霉素”。

在抗生素黄金时代被发现的每一种抗生素，从被发现的那一刻起，都和迄今为止无法治愈的疾病息息相关。青霉素在治疗败血症方面发挥了其神奇的效力；链霉素攻克了迁延不愈的肺结核；氯霉素深受欢迎是因为它可以治疗由昆虫传播的细菌性疾病，尤其是斑疹伤寒。

斑疹伤寒是最精明也最狡猾的杀手，人类如果不幸遭遇携带斑疹伤寒病原体——“普氏立克次氏体”（革兰氏阴性菌）的虱子，通常就会被感染：虱子的消化系统中带有病原体，排便时会排泄出来。人类在被虱子叮咬后抓挠皮肤，虱子粪便中的病原体便会通过皮肤进入人体血液循环系统。几天后，感染者会出现类似流感的症状：发烧、发冷和疼痛。几天后，病人的身体上会出现皮疹，并很快扩散到四肢。如果免疫系统不能消灭这些病原体，就会引发急性脑膜炎：脑膜和脊髓膜同时发炎，脑膜炎会引起谵妄、怕光的症状，最终导致昏迷。感染斑疹伤寒后如果得不到及时治疗，死亡率会高达10%~60%。

至少在整个15世纪，斑疹伤寒一直是人类的灾难，而在此前几个世纪的情况也很有可能是这样的。在现代欧洲历史的前期，斑疹伤寒的流行也是一种普遍现象，尤其是在监狱和参加战役的军队里，恶劣的卫生条件为虱子的传播创造了合适的环境。在历时30年的战争中，斑疹伤寒导致1/10的德国士兵死亡。两个世纪后，在拿破仑大军从莫斯科撤军的过程中，因感染斑疹伤寒而死亡的拿破仑士兵比俄国士兵还要多。又过了一个世纪后，苏联大范围地流行斑疹伤寒，感染此病的人超过2000万，至少有200万人死亡。

美国军方对流行性斑疹伤寒的恐惧由来已久。1943年，因为担心暴发流行性斑疹伤寒，美国陆军医疗队为100多万那不勒斯平民喷洒了富含DDT的杀虱粉末。直到“二战”结束之时，这种恐慌仍然没有消失。所以，当美国军方了解到帕克-戴维斯正在开发能够对抗立克次氏体细菌的新药时，他们竭力想促成此事。从1946年年底到1947年年初，沃尔特里德陆军医院病毒和立克次体疾病科的约瑟夫·斯马德尔博士先做了一系列动物实验，紧跟着实施了临床实验。1947年12月，约瑟夫·斯马德尔博士和沃尔特里德陆军医院的另外两名医生自己服用了10天最新研制出的氯霉素，以观察该药是否安全，是否能够完全被排出体外，更重要的是看看该药在体内是否能保持稳定的浓度。帕克-戴维斯公司非常幸运，而那几名以身试药的医生们更加幸运，该药成功地通过了这两项实验。

当沃尔特里德医院的医生们在自己试用氯霉素的时候，根据帕克-戴维斯公司的历史追溯，氯霉素的实地实验也在进行，其中一次实验发生在南美洲。1947年11月，帕克-戴维斯公司的一名临床调查员尤金·佩恩博士抵达玻利维亚。此时的玻利维亚正在流行斑疹伤寒，死亡率为30%~60%。佩恩博士将当时世界上所能供应的所有的氯霉素（大约200克，只够治疗24名患者）带到了玻利维亚，并在阿科斯塔港建立了一所野战医院。佩恩挑选出22名病人（均为艾马拉印第安人）实施治疗，另外50名安排在控制组。称实验结果为奇迹也不为过。治疗开始的第一天，在用药几个小时后，原先高烧超过105华氏度（约41摄氏度）的病人就可以起床了，并要求喝水。治疗组中无人死亡。而控制组的50名病人中只有36名幸存下来，病死率接近30%。

这只是诸多实地实验中的一个。1948年1月，斯马德尔和一个来自沃尔特里德的医疗团队在墨西哥城的实验也获得了类似的结果。两个月后，他们又在吉隆坡展开了同样的实验。在此期间，他们发现氯霉素对被称为“落基山斑疹热”（如不进行治疗，死亡率超过20%）的北美立克次体病，和被称为“鹦鹉热”的衣原体疾病均有疗效。他们还偶然发现，一位临床表现出斑疹伤寒症状但后来确诊为伤寒的患者也被治愈了，也就是说氯霉素也可以治愈伤寒。

由青霉素开创的药物生产开发模式，在链霉素和四环素的开发过程中得到改进，现在已经进化为一台开足马力的工业机器：生物学家发现抗生素，化学家提炼抗生素，医生通过动物和人体实验来证明其药效。万事俱备，只欠东风，新发现的“神药”氯霉素目前已经到了准备大规模生产的阶段。尽管里布斯托克的实验已经找出如何合成氯霉素的方法（帕克-戴维斯公司的另外几名化学家已经对该方法进行了改进，并申请了专利），但1949年，人们还是通过发酵和合成两种方法生产氯霉素。发酵过程在35万平方英尺的建筑内进行，使用的是原先用来培养链霉素和青霉素的发酵罐。

从邓恩病理学院的早期实验开始，发酵都是生产抗生素的重要方式。辉瑞甚至将其位于布鲁克林的制冰厂改建成发酵厂，并修建了一条直达发酵厂的铁路，将原料直接送到工厂里，与将钢材运送到汽车制造厂的铁路别无二致。帕克-戴维斯公司的工人们每周都会将用于发酵的营养物质，例如小麦面筋、甘油和大量的盐，以及硫酸、碳酸氢钠、乙酸戊酯和去离子水的大罐从车厢上卸下来。用于发酵委内瑞拉链霉菌的培养物分别由不同的实验室制造，在这些实验室中，培养物分别被储存在消毒后的土壤中、浸泡在橄榄油皂的溶液中，或置于冰箱内备用。

抗生素的培养过程也已经做到工业化。工人们先将营养溶液导入容量为50加仑的、经过镀镍铬防腐处理的钢罐中，加热到252华氏度（约122摄氏度）进行消毒，然后注入委内瑞拉链霉菌，使用几年前美国北部实验室首创的洗衣机技术搅动钢罐，再将温度控制在86华氏度（约30摄氏度），保温24小时。随后，将这些混合物转移到容量为500加仑的罐中，最后转移到17英尺高、直径将近8英尺的5000加仑的大罐中进行发酵。

发酵完成之后，要对发酵后的液体进行过滤，去除不再需要的委内瑞拉链霉菌，将5000加仑的发酵液转入900加仑的乙酸戊酯中，蒸发到40加仑，再将这剩余的40加仑溶液分离和浓缩为2加仑的溶液。该溶液可以用来提取抗生素晶体。这一过程历时三个多星期，涉及数百名帕克-戴维斯公司的化学家、工程师和技术人员。

1948年12月20日，帕克-戴维斯向FDA提交了第6655号新药申请，请他们批准氯霉素生产，允许帕克-戴维斯公司将此药推向市场。次年1月12日，FDA因为氯霉素“根据标注使用是安全、有效的”而批准了这一申请。1951年，氯霉素占广谱抗菌市场总销量的36%以上，帕克-戴维斯对氯霉素拥有全部的专利权。这家总部位于底特律的公司，仅氯霉素的年销售额就超过5500万美元，一跃成为世界上最大的制药公司。

“第一”的位置令人艳羡却也极易受到挑战。

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血质不调是一类疾病的委婉说法，这类疾病攻击人体骨髓中制造红细胞和白细胞的干细胞系统——红细胞、白细胞、粒细胞和血小板。血质不调也可以特指其中的一种或多种物质出现问题，如贫血症是指红细胞数量低于正常水平，而白细胞减少症是指白细胞数量下降或干细胞系统的其他问题。再生障碍性贫血是1888年保罗·埃利希首次发现的一种血质不调疾病，通过消耗血液细胞的各种成分，导致由细胞供氧不足而产生的疲劳、快速淤青，同时无法对感染产生任何反应。病人患再生障碍性贫血后，其身体的免疫系统会完全关闭。

1951年4月的第一周，在加利福尼亚南部的维尔多格山郊区执业的家庭医生阿尔贝·沃特金斯博士向FDA洛杉矶办事处提交了一份报告，主题为氯霉素导致（他认为）他9岁的儿子詹姆斯罹患再生障碍性贫血。詹姆斯在进行肾脏手术的过程中接受了抗生素治疗，并在此后又使用了几次抗生素。4月7日，FDA洛杉矶办事处将此事上报给华盛顿总部，引起了FDA的注意。

在此期间，曾经在海岸巡逻队服役的退伍军人沃特金斯医生把研究氯霉素作为自己毕生的工作。他不仅写信给《美国医学会杂志》，还写信给帕克-戴维斯公司的董事会。沃特金斯迫切的心情是可以理解的：1952年5月，沃特金斯的儿子詹姆斯去世了。此后，他关掉了自己的诊所，只身前往美国东部，希望让FDA和AMA了解事实的真相。一路上，每当经过小镇和中型城市，他都会停下来，给那里的内科医生、家庭医生，以及任何在医嘱中可能使用过氯霉素的医生打电话，详细记录他们给病人用药的经过。

阿尔贝·沃特金斯走在了质疑氯霉素的最前沿，但他并不是唯一对氯霉素的疗效提出质疑的人。1952年1月，在密苏里州杰斐逊城工作的内科医生厄尔·劳埃德在《抗生素与化疗》杂志上发表了一篇名为《氯霉素引起的再生障碍性贫血》的论文，该论文得出了与题目相同的结论。1952年上半年，数十篇临床报道甚至更多的报纸文章记录了氯霉素的问题，很多文章都指责帕克-戴维斯公司是谋害儿童的凶手。

如果说帕克-戴维斯在底特律的总部的员工收到这封信的时候觉得很惊讶，那他们就大大低估了这件事情的严重性。在氯霉素获得销售许可证后的三年中，已经有400万人使用了氯霉素，几乎没有出现副作用。

1952年秋天，阿尔贝·沃特金斯将氯霉素可能导致再生障碍性贫血的事情反映到华盛顿特区，并和FDA抗生素部门的主管亨利·韦尔奇进行了面谈，敦促FDA采取相应措施彻查此事。此前，韦尔奇已经发起FDA对血质不调的第一轮调查。

FDA的调查结果让人十分困惑。调查搜集了410例血质不调病人的详细情况，但是没有一例可以明确地判定是由于服用氯霉素所致。有一半患者（233例）从来没有服用过氯霉素。在另外的116例中，氯霉素是医生开的五种或者更多种辅助药中的一种。只有61名患者只服用了氯霉素，但他们所有人在接受氯霉素治疗的时候已经患了血质不调疾病。研究人员难以对此做出判断也是因为缺乏数据依据：再生障碍性贫血是一种极其罕见的疾病，发病率低于几十万分之一。因此，在20世纪50年代，人们很难找出其发病的原因（即使在今天也是如此）。

最后FDA得出的结论是，氯霉素如果会导致再生障碍性贫血，不是因为剂量依赖性。这一结果使得氯霉素与再生障碍性贫血之间的关系变得更加扑朔迷离，说得委婉一点儿，这种情况极其罕见。自帕拉塞尔苏斯以来，医学界已经认识到“剂量导致中毒”情况的存在。这不仅仅意味着所有药物在剂量足够大的时候都有毒，也意味着一切有毒物质的浓度越大，毒性就越大。这种“剂量反应”关系对再生障碍性贫血和其他疾病都适用。比如，我们知道苯会破坏骨髓制造血细胞的能力，这是导致再生障碍性贫血确凿无疑的原因之一。当人们生活的环境受到苯污染，且苯在空气中的含量超过100/1000000时，每1000人中就会有大约10人患再生障碍性贫血。而当苯在空气中的含量低于20/1000000的时候，人们患再生障碍性贫血的概率就会大幅下降——平均一万人中只有一人会患病。

但氯霉素本身并不是导致再生障碍性贫血的原因。让一位病人服用五倍的氯霉素和让他服用五倍量的其他药物，都不会增加他罹患再生障碍性贫血的概率。这不是该药本身的问题。正如氯霉素所对抗的病原体一样，小剂量的药物对抗病菌的效果并不明显，而只有超高剂量的药物才会对人体有害。导致再生障碍性贫血的原理是随机性的。有人会因为服用氯霉素而患再生障碍性贫血，但绝大多数人不会，没有人知道原因。

尽管如此，在“二战”期间曾担任NRC化学治疗和其他药物委员会主席的切斯特·基弗（曾负责青霉素的分配工作）认为：“这些证据充分说明，是氯霉素导致了血质不调，（同时）了解该药的毒副作用是每一位执业医师的职责。”7月，FDA副局长乔治·拉里克在召集美国国家科学院的分支机构NRC审查了调查结果之后，致电帕克-戴维斯公司的执行副总裁霍默·弗里奇，拉里克告诉他：“我们无法继续为氯霉素提供安全认证了。”

弗里奇或许曾经一度担心氯霉素会被禁售，但他的担心是多余的，至少还没严重到这个地步。在FDA举行的氯霉素临时会议上，几乎每一位与会者都认为该药的益处远远大于其风险。甚至连发现早期关于金霉素的报道过于狂热的马克斯韦尔·芬兰也支持继续使用氯霉素。FDA抗生素部门建议为该药使用新的标注而不是限制该药的销售，也没有人建议对医生开此药进行任何限制，从而维护了医生医嘱不受干涉的神圣决定权。

如果说这听起来像是监管机构在推卸责任，也不无道理。虽然1938年的医疗改革赋予了FDA药物禁售的权利，但FDA极少行使这一权利。相反，FDA的反应措施（即使面临威胁生命或者健康的风险）仅仅是要求制药公司对药物相关的信息标注进行调整——更换药物的标签。1953年，FDA发布了一条关于使用氯霉素有可能导致再生障碍性贫血的警告，但却没有对医嘱调整给予任何指导性的意见。

至此，问题依然没有一个明确的结果。1954年，AMA开展了一项调查，该项调查对1448例贫血症进行了分析，发现“从所收集到的数据无法做出统计性的推断”。同时，由于信息不够明确，AMA认为限制氯霉素的使用“将会限制医生们的治疗行为”。

除了“医生们的治疗行为”变化之快让人目不暇接，有史以来，抗生素革命首次让医学拥有了真正能够对抗感染性疾病的工具包。医生们从此无须针对不同的病人开出不同的药方，他们成为第三方治疗方案的提供方。在发现青霉素之前，所有的医嘱中仍有3/4的药物是药剂师根据医生开的药方和医生的指导性意见配置的药物，只有1/4的药物可以直接从药品目录中订购。12年后，医生开具的药物中有90%都是品牌药物。同时，药物疗效也大大提升，医生开始完全依赖第三方提供的药物临床信息，而这些“第三方”无一例外均指制药公司。

这并不能说明帕克-戴维斯公司提供的信息不准确，或者临床医生在日常的实践中没有看到药物的效果。氯霉素的药效的确强于其他抗生素的药效：与青霉素相比，它可以杀死更多种类的病原体；它常常会造成听力损坏的链霉素和导致胃肠道反应的四环素相比，它的副作用和麻烦要少得多。因此，有着诸多优势而价格低廉的氯霉素更容易被病人接受。

尽管如此，由于NRC的报告，以及随后对标注的更改，帕克-戴维斯的市场地位急剧下降。曾经占该公司总销售额40%，是该公司接近3/4利润来源的氯霉素销售额直线下降。在报告公布后，帕克-戴维斯曾投资350万在密歇根州荷兰村兴建了专门制造氯霉素的工厂被闲置了。帕克-戴维斯公司甚至不得不借款支付其1952年的税费。1953年9月，《财富》杂志发表了一篇文章，将这个曾经高高在上的公司描述为“四仰八叉躺在路边，条纹裤上裂了一道口子的流浪汉”。

帕克-戴维斯曾经试图高调挽回局面，公布了数十篇实验研究为氯霉素正名，估算了服用氯霉素引发再生障碍性贫血的风险为1/200000-1/400000。但是帕克-戴维斯用错了“武器”，介于实际患病的临床报告与数据分析之间的任何战斗，临床报告都会赢，尤其是当它导致本应健康的儿童或青少年患病的时候。当时的文章和报纸或详细地或添油加醋地报道了当时再生障碍性贫血的情况。马萨诸塞州的路易斯·温斯特博士在他任职的国家医学会发表了演说，透露了他听说的（只是听说的）40个病例的情况。洛杉矶医学会报道了两个病例，一例死亡。而阿尔贝·沃特金斯在FDA与亨利·韦尔奇进行那次著名的会面的时候，也只收集到12个有记录的病例。

甚至客观的统计也可能有问题。1949年，也就是氯霉素获批销售的那一年，美国再生障碍性贫血最可靠的报告病例数为638例。两年后，在几百万人使用氯霉素治疗疾病后，阿尔贝·沃特金斯开始他的“十字军东征”之前，美国再生障碍性贫血报告病例数为671例。而到1952年，这个数字增长到828例。但是，一年23%的病例增长率大多是因为人们对该病的意识增强了，大多数医生，包括阿尔贝·沃特金斯在内，从来没有遇到过这种病。更确切地说：在应用氯霉素的地区，血质不调患者人数的增长速度并没有比不使用氯霉素的地区更快。也就是说，不管是否使用氯霉素，再生障碍性贫血患病人数都会增长。

尽管氯霉素和再生障碍性贫血症之间的“因果”关系如此脆弱，经不起推敲，但毕竟它的竞争对手们没有和这种病扯上任何关系。因此，帕克-戴维斯公司不得不面对一个让人不安的事实：土霉素和金霉素有着相似的药效，同样由受人尊重的公司生产，无论对错都不会被几十家报纸和广播电台指责为儿童杀手。

真正将帕克-戴维斯推到FDA靶心位置的并不是新闻报纸充满血腥味道的头条报道，也不是NRC的研究，而是其公司的推销员。

词源学中将“详情指导员”列为“医药销售代表”的同义词，最早的可靠记录来自20世纪20年代。从19世纪50年代开始，专利药物制造商和雅培、施贵宝、帕克-戴维斯之类的处方药物制药公司都雇了销售员，销售员的工作内容十分明确——直接销售药品，然而他们并不总是受到欢迎。1902年，约翰斯·霍普金斯大学的创始人之一，也是美国最著名、最受尊敬的医生之一威廉·奥斯勒将详情指导员比喻为“药房的‘吹鼓手’”，是“毒害全体执业医师决策能力的危险敌人”。

然而，当奥斯勒写这篇文章的时候，他是在描述一种当时已经大行其道的商业运作模式。19世纪后半叶，医生们通常在自己的诊室为病人配药，所以需要从“吹鼓手”那里订购药品。到20世纪初，医生更愿意让病人们去本地的药店取药。相应地，制药公司会派销售代表对医生进行细节指导——为医生们提供关于药品的详细信息。1929年，人们已经普遍接受“详情指导员”这个词。在《美国医学会杂志》上发表的一篇文章这样写道：“过去，医学院教了很多关于药品的知识，却很少涉及药物效果的科学性，医生们无从知道为什么选择这种药而不是另外一种。因此医生们倾向于根据‘详情指导员’的意见来开药方。”

当时，全美国只有大约2000名详情指导员。20世纪30年代，虽然从业人数有所增加，但这项工作本身并没有发生太大变化。1940年，《财富》杂志发表了一篇关于雅培公司的文章，描述了详情指导模式背后的基础谈判过程。同年，作为放弃当时仍然价格不菲的药物专利交易的补偿，处方药公司获得一项特权，可以与医生建立合作关系。处方药公司不向消费者打广告，他们的详情指导员也不接订单。“详情指导员”的各种待遇都比“推销员”高很多。

或者，他们让医生们相信自己的处方签是实际药品销售的第一站。在《财富》杂志发表这篇文章的同一年，一位未具公司名称的药品推销员汤姆·琼斯写了一本书指导他的同人，在书中他欣然承认：“‘详情指导’事实上就是推销活动，每一位详情指导员都应该时刻记住这一点。”

随着20世纪40年代抗生素革命的进行，详情指导的过程及详情指导员的重要性都发生了巨大的变化。一本1949年出版的详情指导员手册（手册中称详情指导师为“专业服务药剂师”）中这样写道：“具备全面药物知识的‘详情指导员’在公共卫生领域中是最具影响力，并受到高度尊敬的人士之一。在向医学、制药和相关领域普及药物科学信息方面，他们起着至关重要的作用……他们为人类提供了优质的服务。”

医药代表确实为医生提供了服务。1950年，美国大约有23万执业医师，虽然在他们中的绝大多数人毕业的时候首批抗生素尚未面世，但这并不意味着他们没有通过严苛的医学课程考核。1910年发表的《弗莱克斯纳报告》，由卡耐基基金会投资，在美国医学会的支持下，对当时设立在美国的155所医学院进行了审查。该报告引领美国医学教育向高度专业化医学教育转型。但尽管自弗莱克斯纳之后，学校开始教授医生们大量科学事实（报告中所提出的革命性建议之一就是医学教育必须立足于科学），却很少有学校真正教授医生们这些科学事实是如何被发现的。无论当时还是现在的医生都不必完成科学研究或者评估科学结论。

在第一种抗生素上市之前，医生们对于前沿的医学研究知之甚少并不是什么大问题，至少不会影响到疾病的治疗，因为当时有效的药物实在太少，医学实践的成功也并不取决于是否选择了最适当的药物。而青霉素、链霉素和氯霉素上市之后，制药公司和临床医生之间产生了巨大的信息鸿沟。详情指导员们拥有该公司所有产品的最新信息，包括公司的研究进展、再版的医学期刊文章，以及权威机构和医生的推荐书，甚至还有FDA出具的报告。只有那些在学术界或者研究领域的医生了解这些信息，而其他的医生无从知晓。1955年，艾奥瓦医学院内科主任威廉·比恩这样写道：“受到虚无主义治疗思想的影响，通过不断变换安慰剂来实施治疗的一代医生，面对一系列真正具有强大疗效的药物，如磺胺类药物的问世，以及多种有效的抗生素时，显得茫然无措……”

于是，制药公司顺理成章地派详情指导员为医生们答疑解惑。当然，在这期间，如果详情指导员能够顺便提升雇主的地位，那么再好不过了。正如1949年那本详情指导员手册中所说：“总而言之，专业服务药师的工作就是通过科学的方式销售……他从始至终都是一名销售员。”

通常，进行临床实践的医生们认为讨价还价是理所应当的。详情指导员通常会因为语言风趣、能够提供全面的信息而受到热情欢迎，更何况他们偶尔还会为医生们提供大量免费的笔、午餐和办公室日历。帕克-戴维斯特别聘请了有资质的药师作为详情指导员，据说，和他们中的任何人见面就相当于参加了一次药物学研讨会。

1953年，当氯霉素事件暴发的时候，哈里·洛因德55岁。他在成年后的大部分时间里都在从事药品推销工作，从最初的本地药店的第一份兼职工作开始，到成长为一名药剂师，再到晋升为猫头鹰连锁药品公司的药店经理。1931年，他加入帕克-戴维斯公司，成为一名详情指导员，并最终于1951年接替亚历山大·莱斯科希尔成为公司总裁。他锐意进取，严于自律，又刚愎自用，从不姑息他人的错误，同时精力十分充沛。

然而，洛因德和他的前任及大多数制药行业的企业领导人不同，他对医疗行业没有做出什么贡献。在一次销售会议上，他对自己的详情指导员们说：“如果我们把马粪放在胶囊里，也可以成功地把这种胶囊卖给95%的医生。”当他说“卖”的时候，他指的不是通过做广告来销售。通过购买《美国医学会杂志》这类杂志的广告位来做药物广告是可行的，这也是一种让大量医生和其他药物决策人快速获得药物信息的方式。但在药物杂志上做广告不能在制药公司与医生之间建立良好的合作关系或者排他关系，无法识别医生的特定需求。因此，只有保守的、面对面的销售才是最可靠的。尽管威廉·道格拉斯·麦克亚当斯广告公司人才辈出，帕克-戴维斯也不会把这件事情交给他们去做。销售员出身、身经百战的洛因德对这个行业了如指掌，他深信帕克-戴维斯的销售团队不仅能够赢得医生们对该公司的信任，而且其销售团队还是该公司最大的竞争优势。

即使在FDA宣布更改药物标签的决定时，洛因德仍然在混淆视听，把这件事情说成是氯霉素的胜利，并在媒体上发布了一条新闻称：（事实上，如果他不是如此张扬的话，后果或许没有这么严重）“FDA和NRC已经正式澄清氯霉素的安全性，对该药在治疗疾病方面的应用范围和剂量不采取任何限制措施（原文用斜体字）……”全美国的医生都收到一封内容与新闻类似的信。另外，信中还暗示其他的药物在引发再生障碍性贫血这一问题上和氯霉素同样可疑。最重要的一点是：洛因德甚至当面对他的销售团队说，那个NRC的报告“明确表达了对我公司医务人员的最高敬意”。帕克-戴维斯公司希望利用它的详情指导员团队来挽回该公司最重要的产品所导致的败局。

洛因德从直觉上判断，解决所有问题的方式就是不断增加产品的销量，但这种方式本身就存在问题。当管理人员告诉销售代表，他们是整个公司最重要的人的时候（洛因德常常对他的详情指导员们说，只有他们的工作……当然还有他自己的工作……才是帕克-戴维斯公司最值得做的工作），销售代表们倾向于相信这一点。尽管帕克-戴维斯公司做了很多工作，告知所有详情指导员，让他们将氯霉素的使用风险告知医生们，甚至要求详情指导员们在每一个销售电话结束的时候将《氯霉素使用手册》打开，翻到提示医生们此药有可能导致再生障碍性贫血的那一页，将那一页的内容告知医生。但恐怕帕克-戴维斯公司对销售人员与医生之间的谈话内容已经无法把控，而公司管理者们所能做的只有这么多了。详情指导员“自始至终”都是销售人员，他们收入的40%来源于销售氯霉素这种单一药物，希望他们忽略自身利益而强调药物风险这个要求显然有点儿过高了。

而要求强调药物风险的FDA则十分恼火。FDA保护公众安全的主要途径就是控制医生和药剂师的信息来源。他们可以审查广告，坚持对特定的药物进行标注。尽管如此，他们的力量对于医药行业最有效的沟通途径——详情指导员而言，可以说是杯水车薪，尤其是对帕克-戴维斯这样的大公司来说。很难说FDA是否已经将帕克-戴维斯列为特别监管对象。例如，在FDA旧金山办公室召开的一次会议上，一名当地医生指责帕克-戴维斯公司的两名详情指导员使用欺骗性的语言来宣传氯霉素。但毫无疑问，帕克-戴维斯公司认为他们的详情指导员说的是实话。

接下来的五年中，帕克-戴维斯公司在宣传该公司最重要的产品和避免披露关于该产品的危险信息方面铤而走险。他们的大多数举措都能够瞒天过海。销售额一度恢复——1956年，氯霉素的峰值产量超过8.4万磅，尽管在此期间它不得不应付第二次公共关系恶化的冲击。1959年，6家医院的医生们开始注意到，接受氯霉素治疗以预防感染（通常认为早产婴儿的感染风险要高于正常出生婴儿的感染风险）的早产婴儿的死亡率呈惊人的上升趋势。那些仅仅使用了氯霉素，或者使用氯霉素和其他抗生素联合用药（如青霉素或者链霉素）的婴儿的死亡率是预期死亡率的5倍，原因是一些婴儿无法正常代谢抗生素（这一原因到目前为止尚不明确）。但是在一项反常的组合治疗方案中，接受氯霉素治疗的婴儿不仅病情最严重，同时，一旦他们出现了后来被称为“灰婴综合征”（血压低、发绀、肤色灰白）的症状，他们就会接受更大剂量的氯霉素治疗。患灰婴综合征的婴儿体内的氯霉素血浓度通常高于可接受剂量的5倍。

灰婴综合征已经让帕克-戴维斯公司头疼了，而再生障碍性贫血症更是雪上加霜。20世纪60年代初，对再生障碍性贫血的恐慌再一次将氯霉素推到新闻的风口浪尖。这次恐慌很大程度上是由加利福尼亚南部报纸出版商埃德加·埃尔夫斯特龙引起的。埃尔夫斯特龙的女儿因喉咙疼痛接受治疗后（事实上是过度治疗，几名医生给她开出20多剂氯霉素，其中一次是静脉注射）患再生障碍性贫血死亡。于是埃尔夫斯特龙和此前的阿尔贝·沃特金斯一样，也开始了对氯霉素的讨伐。沃特金斯医生虽然受人尊敬但知名度很低，影响力有限，相比之下，埃尔夫斯特龙作为媒体出版商具有更强的号召力。埃尔夫斯特龙是一名资深的媒体作家、编辑和新闻出版商。他一纸诉状将帕克-戴维斯公司和为他女儿治疗的医生们告上了法庭。他还在媒体上发表了数十封分别写给FDA官员、国会议员、美国司法部长罗伯特·肯尼迪、美国卫生部部长、教育部部长、福利部部长的公开信，他甚至得到了美国总统的接见。埃尔夫斯特龙借助自身便利的条件可以接触到新闻界人士，因而有足够的能力让这件事情成为全美国关注的焦点：埃尔夫斯特龙本身不仅仅是一名出版商，还是一名合众国际社（UPI）和斯克里普斯·霍华德报系的资深撰稿人，在全美国出版界有数百位朋友。一连几个月，患者的故事纷纷刊登在埃尔夫斯特龙的报纸和业界其他刊物上，包括《洛杉矶时报》的系列报道。这些故事即使是我们在今天读到也会让人心碎：一名少年因为痤疮，在接受6个月的氯霉素治疗后死亡；一名8岁的小孩儿耳部感染，接受氯霉素治疗后患再生障碍性贫血而死亡。还有几名四五岁的孩子、一名7岁的孩子患了哮喘，在经过氯霉素的治疗后死亡。这些孩子的经历都有令人伤感的一致性：所患的无一例外都是无关性命的小病，用于治疗的药物都被认为对身体没有伤害，但后来都导致了皮下出血（身上出现明显的淤青，伴随疼痛）、皮肤损伤、出血，入院输血后症状暂时缓解，但最终都未能逃过痛苦的死亡历程。

这些故事的结论令人扼腕叹息，这也是至今人们对氯霉素事件无法忘却的原因之一。氯霉素事件或者成了一个发人深省的寓言故事（人们认识到抗生素药物在创造奇迹的同时也让人类付出了沉重的代价），或者成了一个关于制药公司贪婪成性、医生们麻痹大意、监管机构监管不力的道德故事。但无论如何，它带给人们的真正教训是微妙的，也更为重要。

虽然抗生素会导致再生障碍性贫血和灰婴综合征，但首要的教训并非抗生素药物不安全，而是在磺胺类药物、青霉素、链霉素及广谱抗生素上市之后，并没有一个判断“不安全”的明确标准。

无论是过去还是现在，对于任何一个病人个体而言，抗生素类药物都是安全的：一位忙碌的医生可以十年如一日地开这种药，而病人最糟糕的副作用莫过于出现皮疹。我们可以回忆一下，就在再生障碍性贫血恐慌时期的前15年，人类的所有药物都是由一些疗效不佳且有毒性的化合物组成的。20世纪之交的药物通常含有有毒性浓度的颠茄、麦角碱、吓人的大量鸦片甚至可卡因。士的宁是帕克-戴维斯公司的达米阿那中的有效成分，托马斯·希克斯因为在比赛期间服用了两剂士的宁和蛋清而赢得了1904年的马拉松比赛，却差点儿死掉。保罗·埃利希和其他人的革命性发现，使得抗生素替代了那些基于汞和砷的混合药物，替代了在治疗病人的同时还毒害他们的药物。没有医生愿意退回到抗生素革命之前的时代。

但几乎可以肯定的是，即使对某一个患者而言，甚至对某一次临床实践中的病人而言是安全的药物，同样可能对另一些人来说是危险的。如果每年只有1000人使用一种致死率为万分之一的药物，很可能在很长一段时期内没有人会注意到它的危险性，当然，大多数医生也不会注意到。在帕克-戴维斯公司根据FDA的要求首次为氯霉素标注警告性提示的8年后，甚至在相关人员报告首例灰婴综合征之后，AMA药品委员会发现，医生们还在不断地为病人开具此药，用于治疗“普通感冒、支气管感染、哮喘、喉咙痛、扁桃体炎、混合性尿路感染……痛风、湿疹、精神萎靡、缺铁性贫血等症状”。尽管FDA曾经坚持让帕克-戴维斯公司在其旗舰产品氯霉素上标注可导致“缺铁性贫血”的警告，建议医生只在绝对必要的时候才使用该药，但这一做法显然没有起到任何作用。

从大多数临床医生的性格和他们所接受的训练的角度出发，他们很难考虑到只有在调查了大量人群之后才会得出的结果，因为他们每次只能治疗一位病人。无论是在古代还是在现代，医生们所立下的行医誓言都是将病人作为独立的个体来对待，而不是顾及整个社会的利益。虽然第一批抗生素为作为分母的总用药人数带来了戏剧性的改变，但指望医生们像保险精算师那样考虑可能存在的风险是不切合实际的，仅1948年一年，就有数千万人使用青霉素治疗感染，400万人使用氯霉素，从1948年到1950年，几乎没有出现问题。

但是，如果不能指望医生们做出合理的风险决策，那么又能指望谁呢？如果说氯霉素事件揭露了什么，那就是整个社会在做同一件事情的时候的协作能力非常糟糕。举个例子，在4万名服用氯霉素的病人中患再生障碍性贫血症的病人不会超过一例，相比较而言，5万名服用青霉素的人中会有一人死于过敏性反应。并且，1953年，医生们开具了更多青霉素药物，但所有青霉素的产品介绍中均无须标注FDA责令帕克-戴维斯为其旗舰产品标注的“头骨+交叉腿骨”警告标识。

氯霉素事件也很好地证明了为什么制药公司在判断其产品安全性的时候，一旦失误，将会遭到灭顶之灾。和医生们的情况一样，氯霉素事件也不能归咎于制药公司的道德败坏，而是涉及体制内在的问题，即体制固有的特性而非缺陷。制药公司为了生产抗生素一掷千金，是抗生素革命取得长足进步的直接原因之一。当初那些拒绝为邓恩病理学院青霉素项目投资几百英镑的机构，在不到十年里，就为自己的抗生素项目花费了数百万英镑。同时，这些项目还需要更多的资源——收集越来越多的土壤细菌样本，尝试更新的化学合成方法，建立更大的工厂，以不断提升抗生素的性能并使之更新换代。

这也是氯霉素带给人们的第二个重要教训。制造第一种“神药”不一定要花费很多钱，但制造第二种和第三种的花费却会十分高昂，因为它们必须比第一种更加神奇。这一基本的事实造成了这样一个结果：几乎每一次医学进步都面临着收益递减的风险。医学的第一轮伟大创新（磺胺类药物、青霉素）带来的收益远远大于随后的创新。开发创新药物的机构，无论是大学实验室，还是制药公司，在药物的改良方面都进行了大量投入。由于证明药物的改良相当困难，投入药物改良的费用往往比研发新药的成本还要高。药物创新的过程需要大量的资金和时间投入，因而制造新药的企业迫切地希望通过药物用途最大化来核算药物开发的风险与收益。虽然乔治·默克和礼来一贯秉承公益精神，但制药公司及学术研究人员始终会热衷于（而非反对）开发新型药物。否则，抗生素革命就不会出现了。

从理论上而言，这也使得抗生素的评估机构应当对所有新药进行最广泛和最公正的评判。因此，1938年颁布的《联邦食品、药品和化妆品法案》赋予FDA权利以监管药品安全。这听起来似乎很明确，但事实上并非如此。在“磺胺酏剂灾难事件”之后的几十年里，事实证明，任何有效的药物都不太可能对所有病人都是安全的。包括FDA在内，极少有人能够真正从公众的角度来理解如何权衡药物的风险和益处。

氯霉素事件的第三个教训应该是：不能仅凭一个不良后果的可能性，甚至是这个不良后果的影响大小来权衡药物的使用风险和益处，而应当将使用药物的风险和不使用药物的风险进行比较，并以此为判断标准。从这一点来看，尽管氯霉素因与血质不调疾病之间的联系而声名狼藉，但依然瑕不掩瑜。如果使用得当，氯霉素和青霉素、链霉素、红霉素及四环素类药物一样，其药物价值是超乎想象的。但出于截然不同的动机，制药公司和医生对抗生素的不当使用达成了事实上的高度一致：前者希望将投资的收益最大化，后者希望为病人选择最有效的药物。但氯霉素并非能包治百病：用于治疗斑疹伤寒可以药到病除，但对于脓毒性咽喉炎却疗效欠佳。

作为一种每年都曾被开具至少几百万次的抗生素处方药，氯霉素销量的增长和最终的下降说明，药物安全不是孤立存在的。衡量任何药物的危险性都需要特定的环境，而衡量它的有效性，权衡它的使用风险同样如此。唯一能胜任此事的机构是FDA，但《联邦食品、药品和化妆品法案》仅授权FDA衡量药品的安全性，而不是有效性。

这种情况必须得到改变。

• 弗雷德里克·温斯洛·泰勒（1856-1915），美国管理学家，一生致力于研究如何提高生产效率，被后世称为“科学管理之父”。

• 其中最著名的是俄裔社会学家彼蒂里姆·索罗金和福音派心理学家埃内斯特·利贡。尽管现在的大多数人不知道利贡是何许人也，但在20世纪30年代，他曾因其“性格研究项目”而举世闻名，该项目以基督教为主题，结合了价值观教育和个性评估。

• 兰厄姆在生物学历史上曾两度为他人作嫁衣裳。西奥多修斯·多勃赞斯基也曾经派他为自己开创性的基因研究寻找果蝇。

• 受瓦克斯曼发现链霉素的影响，这种筛选方式已经成为药物研究人员的一种常用策略，有时候令人头疼不已。1951年，百时美公司的年度报告中夹入了一个预付费的商业回邮信封，内附指导股东们如何获得“一茶勺微潮但不湿的土壤”并将其寄回公司的说明。

• 斑疹伤寒与伤寒并不相关，伤寒是由沙门菌导致的。

• 斑疹伤寒的俗称包括“船舶热”“监狱热”和“露营热”。

• 20世纪40年代，最可靠的实验室斑疹伤寒检测方式是在受感染者的血液中加入一个变形杆菌菌落，并通过显微镜观察其是否凝集。但这种方式只能检测出不到40%的感染患者。

• 迄今为止，关于医疗专业人员的临床决策权之争仍然没有定论。争论双方普遍使用的术语暗示了这场争论——检测、手术或者药物的决策者应当是“体贴入微的医生”还是“千人一面的官僚机构”（无论这些机构所代表的是保险公司，还是保险机构如FDA或者疾病控制和预防中心之类的政府机构）——似乎不太可能很快终结。

• 尽管如此，一直到20世纪60年代，人们才了解这一现象产生的原因：由于四环素与钙相结合，如果儿童服用这种药，他们的牙齿会永久变色。

• 由于使用氯霉素而罹患再生障碍性贫血的概率并不是一成不变的。这个数字是用患此病的人数除以使用氯霉素的总人数而得出的结果。这件事情听起来简单，操作起来却非常困难，因为没有人去统计医生的处方上的相关数据，使用氯霉素的总人数只能通过该药在特定年份的总销量除以氯霉素的平均剂量（每位患者的用药量为3~8克）来推算。因而1958年、1959年氯霉素导致再生障碍性贫血的概率分别为1/156000、1/227000。到1964年，另外一项研究计算出的再生障碍性贫血患病概率为1/60000，但这并不能说明该病的死亡风险发生了重大改变。当今最有说服力的估算为：在不使用氯霉素的情况下，死于再生障碍性贫血的概率约为1/500000；在使用氯霉素的情况下，死于再生障碍性贫血的概率约为1/40000，虽然死亡风险有所上升，但仍然是相当低的。

• 现在回顾起来，弗莱克斯纳的大多数建议都让人感到惊讶。其中一条建议要求医学院的学生至少要完成两年的大学学业（在开展此项调查的时候，只有16所学校有这样的要求）才有资格从事医学工作；另一条建议是，医学院的学生除了上课还要接受临床培训；还有一条建议是，按照欧洲医学院的模式，医学院应当附属于大学而不是独立运作、独立盈利。结果，当美国医学会教育委员会以报告中的优点说服了每个州的执照管理委员会后，美国有一半医学院的营业执照被收回了。

• 随着品牌药物数量的不断增长，这种在旁观者看来超越了职业道德的送礼标准，很快就提升到令人咋舌的水平。详情见本书第九章。

• 临床实验对象很少包括儿童是婴儿对氯霉素之类的药物产生不良反应的原因之一。除了癌症研究（当时也极少包括儿童），儿童的父母通常不愿意让自己的孩子参加双盲随机研究，唯恐孩子可能会被分到控制组而得不到相应的治疗。即使是现在，儿科医生也会定期开一些未标示儿童适用的药物，正是因为通过儿童临床实验的药品实在是凤毛麟角。关于阶段性临床实验的更多内容见本书第九章。

• 世界卫生组织仍然认为氯霉素是不可或缺的药物之一。目前，氯霉素在世界上很多地区仍广泛应用于治疗斑疹伤寒、眼部感染等多种疾病。与此同时，在发达国家，一些新的、改良的抗生素已经取代了氯霉素。尽管氯霉素已经被沿用了相当长的时间，受负面宣传的影响，医生们降低了将其作为处方药的频次，因此细菌对它的耐药性反而远远小于对β-内酰胺类抗生素和对四环素抗生素的耐药性。