第六章　土壤专家

链霉素的发现帮助人们找到了一种研发药物的方法：先在土壤中海选抗生素，再用算法揭示药物的临床价值。

1915年11月，在明尼苏达州古德休县的坎农福尔斯镇上，一家专为肺结核病人设立的疗养院——矿泉疗养院——开张营业。坎农福尔斯镇距离明尼阿波利斯市南部大约35千米。矿泉疗养院开张的时候只有34张床位，即使按照美国中西部农村地区的标准而言，也只能算是一家小型医院。40年来，虽然它的床位有所增加，但入院的病人通常患的都是同一种疾病：被称为“白色瘟疫”的肺结核。

1945年10月，该院收治一位21岁的女病人，根据病情，她的时日已经不多了。虽然无从知晓她是如何感染了肺结核，但其患病原因很有可能是吸入了另一位感染者呼出来的悬浮微粒。这些悬浮微粒也许是那位感染者在打喷嚏、咳嗽或者只是呼吸的时候带出来的。这并不重要，重要的是打喷嚏可以传递上百万个结核菌，而10个结核菌就足以在人体内大量繁殖。显然，结核菌已经在这位年轻的女病人帕特里夏·托马斯的体内大量繁殖。她已经连续几个月高烧不退，食欲不振，体重骤减，肌肉萎缩，并且长期咳血。

就在她入院的那一年，这种有史以来最致命的传染病导致7.5万美国人死亡。当时，全球因患肺结核而死亡的人数已经超过150亿，占历史上全人类总数的七分之一。

肺结核给人类带来的灾难在很多古代的遗址中都可以找到相关的佐证。从4000多年前古埃及的墓地中发掘的人骨具有波特病（或称脊柱结核）致畸的特征，而在北欧、中东新石器时代遗址中出土的人骨同样具有这种特征。几乎从人类开始记录自己生活的那一刻起，肺结核就如影随形，通常这种疾病出现在文献记录的最后一章。亚述人在黏土片上记述了病人在死前咳血的症状。希波克拉底接诊过很多因为胸痛而逐渐消瘦且痰中带血的病人。中国古代的医生称这种病为“痨病”，欧洲人称之为“肺病”。推荐的治疗方法包括服用昆虫的体液、人奶，给病人放血，让病人住在高海拔地区，去海上旅行，喝酒，戒酒，最有名的治疗方法是“国王的触摸”。人们认为，拥有神灵授权的君主，比如英国或者法国的君主，可以通过按手的方式治疗“瘰疬”。

然而，对于肺结核的记载通常只出现在这些故事的结尾部分。长期以来，人们对肺结核所达成的共识是，该疾病大致是在人类发现了农业，并开始逐渐形成定居社区的时候出现的。也就是人类在向新石器时代（或称为NDT）转变的时期——1万~1.2万年之前出现的。医学历史学家们之所以如此推测，与肺结核本身的复杂特性相关。人类统计学家将大多数令人不寒而栗的传染病都归类于群聚疾病。群聚疾病通常都具有传播速度快、死亡率高的特点：如果不及时治疗，患者的死亡率会高达50%。从进化角度而言，这两种特点密切相关，即杀死宿主的病原体要么会快速传播，要么会自己死亡。大多数群聚疾病都是在新石器时代前后出现的。当时，智人的人口数量激增，人口密度增长更快。和狩猎-采集的游牧时代的社会相比，无论是在农村还是在城市，人类和家畜共同生活在更加密集的聚居地，从而营造了一个让群聚疾病病原体能够生长的传染目标丰富的环境。因此，大量的群聚疾病开始在人畜之间传播：感染疾病的动物会将该病传染给人类。

肺结核不但对人体危害极大，很容易传播，还具有慢性的、非群聚疾病的特征。由不同病原体导致的非群聚疾病在新石器时代之前就已经在低密度的人类社会中传播。最初，这类疾病大多数不是人畜共患疾病，其病原体通常能够在宿主体内潜伏数年，只有当时机成熟的时候才会被重新激活。典型的例子就是导致梅毒的梅毒螺旋体，以及导致莱姆病的伯氏疏螺旋体。另一个例子是麻风病的病原体麻风分枝杆菌，据推测，和它有亲缘关系的结核分枝杆菌也毫不例外。事实表明，肺结核并不像人们从前认为的那样，是一种由家畜传染给人类的疾病。它的出现远远早于人类驯化家畜的时期，更有可能是人类把这种疾病（其病原体现在被称为“牛分枝杆菌”）传染给了农场动物，因为显然这种疾病出现的时期远远早于我们的祖先开始尝试圈养家畜的时期。在帕特里夏·托马斯感染肺结核之后的几十年中，研究人员通过对数百种肺结核病原体菌株的遗传分析得出这样的结论：这种病原体在4万~7万年前起源于非洲。

结核分枝杆菌和智人一样，也经历了分散、进化和扩展的演变过程：早在8000~10000年前，智人从最初的聚居地美索不达米亚地区，历经几千年，扩展到中国和印度河流域，最终到达欧洲和“新大陆”。结核分枝杆菌的传播也是如此。当然，它并没有就此停止传播。就在几个世纪前，结核分枝杆菌经历了又一次历史性的进化过程。最繁盛的智人现代分支，即所谓的“北京人”，在最近两个世纪经历了人口大增长，人口数量几乎相当于同一时期人类人口数量的6倍。

病原体的数量似乎一直在增长，对其人类宿主而言，这不是一个好消息。更糟糕的是，在病原体数量增长的同时，它的致命毒素也在不断进化，这也是帕特里夏·托马斯躺在病床上奄奄一息的原因。尽管根据细菌进化的标准而言，结核分枝杆菌的进化速度极度缓慢且非常稳定。在自然界随处可见的大肠杆菌细胞每20分钟就会分裂、复制一次，而结核分枝杆菌每隔15~20个小时才分裂、复制一次，这意味着结核分枝杆菌通过菌群传递其进化适应性所需要的时间是大肠杆菌的50倍。但是，结核分枝杆菌基因组中微小的变异通常会导致其毒性增强。

即使在当今，人们也还没有充分了解肺结核的毒性。然而，人们已经知道，结核分枝杆菌并不像包括差点儿杀死安·米勒的链球菌在内的大多数病原体那样，它并不制造毒素。令人惊奇的是，这种病原体会有效地入侵、操控宿主自身的免疫系统，将它们变成致命的杀手。每当宿主的免疫系统开始报警，巨噬细胞（也就是大型的白细胞）就会来到感染部位。巨噬细胞的功能是吞噬和消化入侵的细胞，形成腔体，即形成包裹入侵病原体的液泡，也称吞噬体。一旦病原体被包裹起来，巨噬细胞就会将吞噬体与溶酶体融合。溶酶体相当于一个化学的碎木机，使用50多种酶、毒性肽、活性氧及氮化合物，理论上可以粉碎任何有机分子。

然而，在对付结核分枝杆菌的时候，这套方法就不灵了。结核分枝杆菌会分泌一种可以修改吞噬体细胞膜的蛋白质，从而避免自身与溶酶体融合。该病原体还有一项本领，就是能改变自己的饮食习惯，从主要进食碳水化合物（这是它们在皮氏培养皿中所“吃”的食物）改变为以脂肪酸为食，尤其是可以以胆固醇为食，而胆固醇通常是人体细胞膜的组成成分之一。这样，结核分枝杆菌就把巨噬细胞从“行刑室”变成了一个舒适的、拥有大量食物储备的“家”。

重要的是该病原体的复制过程。宿主吸入包含几百个结核分枝杆菌的悬浮微粒后，在3~8周内，淋巴系统就会将这些病原体带入肺泡中。肺泡是将二氧化碳转换为氧气的微型气囊。结核分枝杆菌在巨噬细胞内形成菌群的同时会导致病变——使肺部和淋巴结钙化。有的菌群会撑破巨噬细胞，还有的菌群会在巨噬细胞周围形成屏蔽巨噬细胞的肉芽肿。不到三个月，肉芽肿的内部组织就会坏死，也就是肺部细胞在不断死亡。一部分肺部细胞的死亡会导致出现疼痛发炎症状，也就是胸膜炎，这一过程会持续几个月。其他的感染部位——结核结节，从肺部通过血液循环系统一直延伸到身体的其他部分，发展成为该病常见的致命症状，医生们称之为“肺外结核”（例如医生对帕特里夏·托马斯的诊断结论）。当肺结核病原体入侵到骨骼系统后，会导致骨骼和关节病变，带来难以忍受的剧痛。当肺结核病原体入侵到中枢神经系统后，如结核性脑膜炎，会导致脑部肿胀——脑积水。当病原体入侵到皮肤，被称为寻常狼疮，会让皮肤表皮变脆，留下丑陋的结节。

即使患者自身的免疫系统破坏了大部分肉芽肿，也会留下大量的疤痕组织，以致宿主呼吸功能减弱，支气管通道被永久堵塞。患者通常会因用于吸入氧气的细胞受损严重而窒息死亡。有时，最致命的灾难来自“友军的枪炮”。免疫系统的炎症反应，是机体通过进化形成的一种保护机制，用于清除受损细胞，修复受损器官和组织，但这种保护有时会适得其反。尤其是遇到强劲（或者狡猾）的“入侵者”，免疫系统启动炎症反应的时候，组织胺和其他促进血液流动、舒缓液体通过细胞膜通道的化合物所导致的高热和肿胀会同时杀死病原体和宿主。

即便如此，大多数患者在感染结核病菌后，首次发病都能幸存下来，通常是因为结核分枝杆菌菌群在受到免疫系统干预之前没有时间发展到最大规模。然而，问题是这种疾病不会无端消失，它会一直潜伏在宿主体内，等待合适的时机启动复制周期。肺结核全面发病后，二次发病的概率为10%，这种情况被称为“继发性肺结核”。发病原因可能是再次接触了肺结核病原体，宿主由于缺乏营养导致免疫系统受损，抑或是宿主体内的激素水平发生了变化。结果是同一宿主在首次感染肺结核几年之后，由于身体更加虚弱，出现了同样的症状。这正是帕特里夏·托马斯经历的病程。

这种疾病不但具有绑架机体自身免疫系统的能力，而且在看起来已经被治愈的多年之后仍然还能保持致命的毒性，难怪所有的医生都曾经和这种“白色瘟疫”做斗争。他们通常不能准确地识别这种疾病，或者甚至无法对它的任何特性达成共识。希波克拉底认为肺结核是遗传性疾病，盖伦则认为肺结核是感染性疾病。15个世纪过去了，对于肺结核认知的争论仍然十分激烈。瑞士医生帕拉塞尔苏斯认为，健康取决于人体内汞、硫黄和盐的平衡。他不能理解的是，如果肺结核具有传染性，那么，为什么生活在暴发肺结核的欧洲城市中的那么多的人都没有表现出任何症状。

甚至在1882年罗伯特·科赫发现肺结核病原体之后，这种争论也没有停止。长久以来，人们之所以坚信肺结核是遗传性疾病，原因之一是：环境确实会影响潜伏在人体内的病原体的活性。山里的纯净空气并不能治愈肺结核，但它似乎确实延缓了病程。

因此，一个可以让“咳无止境”的肺结核病人感觉相对舒适的地方——疗养院，如雨后春笋般在欧洲兴盛起来，尤其是在依山或傍海的地方。从阿尔伯克基市到帕萨迪纳市，再到科罗拉多州的斯普林斯市，因为“气候疗法”而兴旺起来的城市贯穿整个美国西部，每个城市都吹嘘自己是肺结核病人最理想的疗养胜地。曾坚信肺结核是遗传疾病的美国医生爱德华·特鲁多自己也于1873年染上了肺结核。他在纽约州的萨拉纳克湖地区建了一所欧式疗养院，这里的病人被要求一律卧床休息，但不是躺在卧室里。特鲁多认为清新的山里空气对肺结核有一定的疗效，因此要求他的病人在户外睡觉，哪怕气温降到零度以下。此后萨拉纳克湖的疗养模式开始盛行，1900-1910年，每170名美国人中就有一人住在所谓的“疗养院”中。

将肺结核患者聚集到一起意味着肯定了患者自身不具有传染性的观点。患者自身是否具有传染性这一说法本身也很难判定。首先，肺结核病原体可以在没有任何表面症状的情况下在宿主体内创建菌群——从感染到出现症状需要一段时间，宿主很可能在不知不觉中已经感染了该病。其次，住在空气清新（更重要的是，卫生条件良好）的环境中，似乎减轻了症状，甚至延缓了疾病的发展进程，因而许多医生认为肺结核是不会传染的（或者，至少大多数情况下不传染）。另外，在19世纪，微生物理论本身还是一种新的学说，欧洲和美国的社会在很大程度上对于肺结核的传播方式和危险性处于懵懂无知的状态。其结果之一就是，肺结核甚至成为19世纪浪漫主义文学中的一种修辞手法：面色苍白的女主人公“容貌憔悴却美丽动人”，患有肺结核的儿童“看起来如同落入凡尘的仙子，让父母和友人们赏心悦目，慨叹时光荏苒”，这种修辞在维多利亚时代的文学作品中屡见不鲜，并且颇受诟病。当然，没有人对肺结核感兴趣，这仅仅是为了表达浪漫而已。托马斯·曼在《魔山》一书中，描写了一群住在伯格霍夫山疗养院的肺结核患者，从侧面塑造了20世纪早期欧洲知识分子的形象——形而上学外加呼吸不畅。

正如欧洲社会的不断发展，人们对于肺结核的认知也在经历一场巨大的变革。随着细菌学说的深入人心，人们对肺结核的定义从一种浪漫的微恙转变成一种严重的感染性疾病。肺结核患者不再被当作个人经历苦难时的勇敢象征，而被当作一种社会的危险，一种让人避之唯恐不及的现代版麻风病人。公共卫生运动警告每一个人，当周围有人咳嗽和打喷嚏时要注意，尤其提倡对肺结核病人进行隔离。20世纪20年代末，疗养院已经从为富人患者准备的疗养胜地变成限制穷人患者活动的“软禁”场所。

尽管将肺结核病人与健康人群隔离有点儿不通情理，但这却是当时的人们为防范肺结核传染所采取的唯一有效的控制措施。科赫的结核菌素既是一场失败也是一段丑闻，在《进退两难的医生》中，科伦索·里金治愈肺结核的事迹是虚构的情节。肖通过戏剧向观众发问，如果“30人……已经找到治疗肺结核的办法……为什么还不断有人因为得肺结核而死亡”？尽管在1916年年初，法国医生阿尔贝·卡尔梅特和卡米耶·介朗已经研制出肺结核疫苗，并于1921年首次被批准用于人体治疗，但充其量只有部分疫苗有效。气胸技术是当时流行的一种外科手术，通过故意让患者的肺部塌陷，从而使由肉芽肿导致的病变痊愈。这些声称可以治愈肺结核的方法的唯一共同点就是没有什么效果。诸如矿泉疗养院之类的疗养机构接收病人的目的不是治愈他们，而是让他们在身体自我修复的时候尽可能舒服一些，或者更多的时候，是在等待死亡的过程中好受一些。

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在矿泉疗养院住院一个月之后，1945年11月15日，帕特里夏·托马斯成为该院首名接受新化合药物链霉素注射治疗的患者。在接下来的几个月中，通过使用这种新药进行一系列注射治疗，她完全康复并回到了家中。

尽管帕特里夏·托马斯本人和结核分枝杆菌之间的战斗已经结束，但关于发现链霉素的争论却仍然剑拔弩张，从未真正消停过。只要分别以塞尔曼·亚伯拉罕·瓦克斯曼和艾伯特·沙茨两位科学家为核心的对阵双方意见相左，暂时的平静就会被打破。双方都著书立说，各论其理。世界上最负盛名的科学杂志之一——《自然》，在一段时期内，就是他们辩论的战场。当时沙茨的拥护者微生物和历史学家米尔顿·威恩莱特通过文章对决瓦克斯曼的支持者——商业和历史教授威廉·金士顿。

有一点无须争议：艾伯特·沙茨在1942年5月毕业于新泽西州新不伦瑞克的罗格斯大学，并获得了土壤科学学位，随即又在该领域的重要学术领导人塞尔曼·瓦克斯曼的带领之下开始了研究生工作。师生二人在20世纪40年代就是研究放线菌的专家了，当时土壤细菌放线菌亚目下已知的菌种已达数千个。

他们的研究兴趣并非源于单纯的好奇。早在20世纪初，研究人员就发现了一组和青霉素一样有着丝状分枝并对其他细菌有着很强抑制能力的特殊菌群。这在人们的意料之中，因为一勺土壤中可能容纳10亿甚至更多的细菌。也就是说，自然界中数目庞大的竞争者们在不断寻找必要的原材料，如DNA、RNA（核糖核酸）、氨基酸、脂肪等，来制造其所需的生物量。在营养丰富的环境中，如土壤中，蕴含着丰富的有机物质和微量矿物质，因此竞争十分激烈。研究人员发现，放线菌有很多撒手锏，都是对抗其他细菌的致命武器。

1939年，法国出生的生物学家勒内·迪博（曾是瓦克斯曼的学生，当时就职于纽约洛克菲勒医学研究所）从另一种土壤细菌科的短杆菌属中分离出两种独特的化合物。迪博将这两种化合物分别命名为短杆菌素和短杆菌肽。这两种化合物和青霉素一样，也是革兰氏阳性病原体的致命“杀手”。但遗憾的是，它们的杀菌原理和青霉素的并不相同，不是通过弱化革兰氏阳性菌的细胞壁来杀菌的。短杆菌素会阻断病原体蛋白质的合成，而短杆菌肽则会让病原体的细胞膜对盐具有可渗透性。由于动物的细胞都有细胞膜，并且都需要合成蛋白质，因此，这两种抗菌化合物都可以在杀死病原体的同时杀死宿主。

迪博的发现并非毫无意义：短杆菌肽目前仍然是治疗皮肤和喉咙感染的处方药。但如果一种药物要用于治疗如肺结核之类的全身感染，该药物就必须进入血液。短杆菌肽和短杆菌素两种化合物对于人类的细胞都不安全，因而它们对于抗生素革命最大的贡献就是提示人们，土壤除了可以生长庄稼，还有更多的价值，土壤中一定含有既可以杀死病原体又不伤害宿主的物质。

寻找一种对病原体有杀伤力，同时不伤害宿主的物质，是罗格斯大学瓦克斯曼实验室的日常工作。20世纪20年代到30年代，瓦克斯曼和他的团队一直在收集美国西部地区各个地方的土壤，分离这些土壤中所含的不同种类的放线菌，然后在盛有琼脂的皮氏培养皿中进行培养。当他们培养出菌群，在实验室工作的研究生们会在菌群中放入另一种细菌，并观察结果。如果新引进的细菌不能生长，那么就表明这种特定的放线菌菌群具有抗菌性能。

这是最枯燥的研究之一，完全不需要创造性天分带来的灵感，甚至也无须对实验设计进行改革。但是，这种实验却不缺乏支持的机构。

1939年，美国默克公司和塞尔曼·瓦克斯曼达成了协议，为他的实验室提供持续的款项，用于抗生素研究。默克公司的支持不但包括资金（瓦克斯曼最初担任默克公司的微生物发酵顾问，月薪150美元。一年后，默克为其另外追加了150美元，用于研究“抗菌化学治疗制剂”），还包括实验用的动物，并且为罗格斯大学实验室提供学术奖金（这项学术奖金是有一定附带条件的；瓦克斯曼的第一位同事杰克逊·福斯特后来成为默克公司微生物实验室的负责人）。为回报默克公司的资助，瓦克斯曼会做抗菌化学药物的研究，处理“生产、提纯过程……安排临床实验”。默克公司对所有研究成果享有专利权，并向罗格斯大学捐赠基金会支付销售净额的2.5%，作为专利使用费。罗格斯大学捐赠基金会是一家非营利慈善机构，创立的目的是向校友们募集捐赠。

在最初的一两年里，默克公司的投资并没有多少回报。然而，在1940年年初，瓦克斯曼在看到关于弗洛里团队的青霉素研究进展的报道后，不屑一顾地说：“这些英国人只不过是发现了霉菌的抗菌性能，而放线菌的抗菌性远比霉菌强多了。”事实证明他的话没有错。1941年春天，他在默克公司向资助者们展示了自己的“放线菌农场”所取得的初步成果：棒曲霉素、放线菌素和链丝菌素。这些研究成果即使算不上成就卓越，也是非常有前景的。这三种化合物都具有抗菌性，但是均有毒性。尤其是链丝菌素，它虽然能杀死老鼠身体里的多种革兰氏阴性菌，但却具有破坏人体肾功能的副作用。由于该实验室过早（这里不是指责该实验室不负责任）地将链丝菌素用于人体实验，结果导致四名志愿者的肾功能损坏。

瓦克斯曼越挫越勇。也正是在这段时期，他发明了“抗生素”一词，用来表示抗菌类药物，这一名词被沿用至今。他将抗生素定义为“由微生物制造的化学物质，可以抑制细菌和其他生物的生长，甚至将其杀死”，如青霉素，但撒尔佛散不属于抗生素。

问题是，在海量的放线菌中寻找抗生素犹如大海捞针。多年之后，瓦克斯曼告诉人们：“我们分离了10万种链霉菌的菌株（当时放线菌被称为链霉菌），其中有一万种可以在琼脂培养基上存活，1000种可以在肉汤培养基中存活，100种可以在动物体内存活，10种可以有效对抗实验性肺结核病原体，一种可以制造链霉素。”虽然这些数字只是粗略估算的，但这项研究的基本方式是：测试大量的放线菌，筛除那些无法应用于人类的菌种。

筛选放线菌，是沙茨自1942年5月加入瓦克斯曼工作室到11月被征募到佛罗里达州陆军航空部队医疗队之前，每天所做的工作。他在佛罗里达服役期间的业余时间里所做的事情是：研究放线菌，搜寻各种土壤样品，寄回瓦克斯曼在新不伦瑞克的实验室，而1943年他因病退伍回到瓦克斯曼实验室之后，做的还是这项工作。

为了自己的放线菌事业，沙茨像极少数美国军队里的列兵那样，通过削减报酬的方式获得了重返平民生活的机会。他当列兵的时候，每月有50美元的薪酬，可获得免费的衣服、食物和住所，而作为一位平民博士生，他从事着分析土壤样品这样又脏又累的工作，薪水却更低：每月40美元，比当时人们工作40个小时的最低周薪还要少，并且沙茨与当时和现在的博士生一样，每周工作的时间远远超过了40个小时。通过他自己的描述可以感知到，他心生委屈也是人之常情：“从1943年6月到10月的四个月里，我不分昼夜地工作，常常睡在实验室。我自己准备培养介质，清洗使用过的玻璃器皿，给它们消毒。”他甚至以该大学农业学院种植的食物果腹。他虽然有过抱怨，但依然坚持研究，坚信放线菌是发现未来病原体杀手的关键所在。

那些对人类同样具有杀伤力的抗生素，如链丝菌素，可以杀灭革兰氏阴性菌。在每周的薪水只有十美元的情况下，沙茨在所从事的研究课题中明确提出：“因此，保持足够的兴趣以保证研究的顺利进行显然需要解决两个问题，即……寻找一种抗菌剂，具有……活性……对抗革兰氏阴性菌……同时寻找一种特效抗分枝杆菌制剂。”磺胺类药物和青霉素都属于酶抑制剂。磺胺类药物会抑制那些必须要合成维生素B的细菌，而青霉素会阻止合成氨基酸大分子所需的酶和糖分的生成。糖分是革兰氏阳性病原体如链球菌、葡萄球菌和梭状芽孢杆菌的细胞壁中的成分。革兰氏阴性菌（如可以导致黑死病的病原体、鼠疫耶尔森氏菌和导致霍乱的霍乱弧菌）的细胞壁与革兰氏阳性菌的细胞壁的结构完全不同，革兰氏阴性菌是人类历史上杀伤力最强的病原体。结核分枝杆菌也属于革兰氏阴性菌。

沙茨委婉地称“肺结核杀手”为“特效抗分枝杆菌制剂”，这也表达了沙茨对瓦克斯曼的不满。瓦克斯曼是沙茨的上司兼论文导师，他早就认识到自己的土壤科学实验室并没有安全的设备可以处理能引发“白色瘟疫”的危险杆菌。尽管如此，他仍然同意支持沙茨的研究。根据沙茨的回忆，也许是担心暴发肺结核或者出于合理的谨慎考虑，瓦克斯曼的附加条件是沙茨的研究必须在他提供的一个与外界隔离的地下室里进行。因为即使到了1943年，瓦克斯曼的实验室仍然没有配备当时先进的预防病毒暴发的实验设备：没有可以杀死危险微生物的紫外线灯，也没有负压风扇和空气净化器以防止病菌扩散。

无论如何，沙茨“与世隔绝的生活”（他的原话）最终使他取得了丰硕的成果。通过将从不同土壤中找到的几百种放线菌分别和代号为H-37的毒性最强的结核分枝杆菌变异体放在一起，1943年10月19日，沙茨发现了可以对抗H-37的两种放线菌。一种直接取自土壤，另一种是在鸡的喉咙里擦拭而得到的。这两种放线菌都是于1914年发现的灰色放线菌的变异体，沙茨重新将灰色放线菌命名为“灰色链霉菌”。是谁为灰色链霉菌生产的物质命名已经无从查证，“链霉素”这一名称首次见诸报端，是源于塞尔曼·瓦克斯曼在写给默克公司的伦道夫·梅杰的一封信中提到了“链霉素”。

发现实用的抗生素只是第一步。下一步，正如弗洛里的牛津团队在三年前所面对的事情那样，需要做一系列的实验，来确定链霉素能否既在体外也在体内（即活着、有呼吸的动物体内）发挥抗菌效力。和最初提取青霉素一样，这些实验也需要足够量的链霉素。瓦克斯曼的新泽西实验室可以通过蒸馏提取，获得一次性实验所需的链霉素用量，或者说，只要沙茨愿意成为瓦克斯曼的“诺曼·希特利”，这是不成问题的。沙茨在自己的地下实验室里也制作了一套类似的临时系统。为了防止在自己睡觉的时候，蒸馏烧瓶内的液体烧干，沙茨在烧瓶上画了红线，要求瓦克斯曼实验室的守夜人在液面低于红线的时候叫醒他。

然而，测试链霉素活体内的有效性需要更先进的设备，这是沙茨的地下室实验室根本无法提供的。在1945年，梅奥诊所是美国设备最为先进的研究型医院。梅奥诊所由英国移民医生威廉·沃勒尔·梅奥于1846年创建，是一家真正意义上的前沿医学典范医院。1864年，该医院迁至明尼苏达州的罗切斯特，在那里，梅奥加入美国陆军医疗队，成为美国新兵招募委员会的成员，为盟军招募的新兵检查身体。

在梅奥的两个儿子小威廉和查尔斯·H.加入诊所之后，梅奥开始领导诊所进行从医学艺术到医药科技的转型。从19世纪到20世纪初，科学的发展几乎完全要归功于各国专家的共同合作，梅奥诊所的药物研究也同样如此。1889年，梅奥家族与圣·弗朗西斯修女会共同修建了圣玛丽医院。小威廉·梅奥写道：“将医学作为协作科学来发展已经成为一种必然的趋势：临床医生、专家、实验室工作者为了患者的利益联合起来……药物学领域里的个人主义已经不复存在。”当威廉·梅奥第一次表达他对“协作科学”的看法时，他真正想表达的是他所感知到的临床实践而非医学研究的局限性。他希望将医学研究的最佳优势应用到临床实践中，这在某种程度上可以解释为什么在1919年他决定将梅奥诊所转型为一家非营利性质的慈善医院。转型后，即使没有签合同，非医生工作人员也可以领到薪水。梅奥兄弟认为这样可以鼓励专业研究人员和临床医生之间的协作，让他们全力以赴地投身于医学实践中的最佳研究项目而无须承担经济损失。

这种前瞻性思维将引领梅奥诊所转型成为一家享誉世界的研究实验室。世界顶级的美国兽医病理学家威廉·费尔德曼在1927年加入梅奥诊所的实验医学研究所时，实验室的转型已经完成。威廉·费尔德曼的研究伙伴柯文·欣肖甚至有着更加不同寻常的背景。柯文·欣肖在1933年获得美国宾夕法尼亚大学医学学位之前，已经完成了自己在动物学、细菌学、寄生虫学专业的研究生工作。他们两人都对肺部疾病，尤其是牛、禽类，特别是人类患肺结核方面的研究有着共同的兴趣。

到1943年年中，费尔德曼和欣肖已经测试了多种化合物，包括几种磺胺类药物，以及用于治疗豚鼠肺结核的砜类药物。砜类药物对于治疗由另一种分枝杆菌引起的麻风病有一定的作用，因而梅奥团队推断它们很可能对肺结核也有效。但令他们失望的是：两种抗麻风药物——雅培公司研制的普罗明和帕克-戴维斯公司研制的噻唑砜对结核分枝杆菌虽然有点儿效果，但效果微乎其微。

相比之下，更让人眼前一亮的是塞尔曼·瓦克斯曼对放线菌的研究。费尔德曼在读了瓦克斯曼关于链丝菌素研究的论文之后，于1943年11月访问了罗格斯大学，并鼓励瓦克斯曼在发现任何具有抗菌效果且毒副作用小的链丝菌素时与梅奥团队合作。

1944年2月，费尔德曼和欣肖收到了沙茨的首篇链霉素研究论文的最新版副本。尽管论文中列举的22种细菌都可以被新发现的化合物在体外杀灭或者抑制生长，但他们只关注其中一种：结核分枝杆菌。3月，瓦克斯曼写信问费尔德曼，自己是否可以和欣肖一起为这种药做一些活体内的临床实验。

沙茨花了5周的时间蒸馏出梅奥团队所要求的10克链霉素。4月底，这批链霉素已经从新不伦瑞克发往罗切斯特。4月27日，欣肖和费尔德曼开始着手实验。他们先后将12种病原体注入4只倒霉的豚鼠体内。

实验结果令人非常振奋。链霉素对黑死病病原体和兔热病病原体都有效果，甚至对导致肠道疾病的志贺氏细菌性痢疾同样有效。最重要的是，到6月20日实验结束的时候，初步的实验结果几乎好得令人难以置信：链霉素治愈了肺结核！

至少可以说，它治愈了这4只啮齿动物所感染的疾病。为了弄清链霉素的真正疗效，需要再进行一次更正规的实验，需要更多的实验对象和相同数量的控制组实验对象——同等数量的感染了疾病而又不使用药物治疗的豚鼠。但做这样的实验，最关键的一点是需要大量的链霉素，这是沙茨和他的类似希特利的生产装置无法生产的。7月9日，欣肖和费尔德曼抵达新泽西州，这一次塞尔曼·瓦克斯曼将他们介绍给了自己来自默克公司拉威实验室的赞助人。

也许是过于乐观，费尔德曼和欣肖在离开罗切斯特之前已经筛选了25只豚鼠，并让它们感染了疾病，但是他们未能说服默克公司的团队。默克制药公司的化学家和药理学家高度怀疑默克公司是否有能力生产出一次正规实验所需的链霉素。同时，即使默克公司有这样的能力，他们也质疑将有限的资源分配给疗效有待证实的药品的做法是否明智，尤其是在国家的当务之急是生产更多更好的青霉素的时候。那个时候，默克公司和其他16家美国陆军部招募到青霉素项目组的公司承诺全力支持弗洛里、钱恩、希特利创建的生产工艺流程。默克公司的生产设备，尤其是其发酵桶，对生产大量青霉素或链霉素至关重要。当时，这些设备每天要生产三个班次以满足战时青霉素生产的需要。生产青霉素是当时唯一明智的选择，因为绝大多数美国士兵、水手和飞行员的伤口感染都是源于革兰氏阳性菌感染，如葡萄球菌、链球菌、肠球菌，尤其是梭状芽孢杆菌：破伤风病原体破伤风杆菌和导致气性坏疽的产气荚膜杆菌。青霉素可以杀死这些病原体。而链霉素即便对这些病原体有效，也无法杀死它们。

就在瓦克斯曼、费尔德曼、欣肖（以及不在现场的沙茨）的研究项目眼看就要功亏一篑的时候，乔治·默克参加了会议。作为默克的首席执行官，乔治·默克比会议室里的任何人都知道青霉素对默克公司和战争的重要性，但他也比会议室里的任何人都更有远见卓识，能够洞悉药物发展的前景。同时，他也有独立的行政权力以决定什么更重要。默克推翻了他的科学家员工的决定，同意在拉威工厂开设一条新的生产线用于链霉素生产。一个月后，默克公司投资350万美元，在弗吉尼亚州埃尔克顿市兴建了一座新工厂。

默克还指派研究总监伦道夫·梅杰分配了50位研究人员来负责这个项目。梅杰对胜任这个项目的最佳领导人选早已心中有数。十年前，他招募了两名毕业于常春藤学校的化学家——经验丰富的马克斯·蒂什勒和卡尔·福克斯。他分派蒂什勒研究一系列具有挑战性的化学合成难题——维生素B2、可的松、维生素C。同时分派福克斯花了两年的时间研究将统称为“箭毒”的有毒生物碱类制成麻醉剂的可能性。1943年，蒂什勒和福克斯正致力于青霉素项目的研究，每周工作7天，梅杰却又让他们负责链霉素的项目。福克斯成为默克公司的研究部负责人，而蒂什勒则成为该公司发展部的负责人。

蒂什勒和福克斯都是移民家庭的孩子，都接受过美国最有名、最严格的研究生教育。哈佛大学化学系授予蒂什勒博士学位，他的导师詹姆斯·布赖恩特·科南特不久成了哈佛大学的校长；而福克斯在耶鲁大学做自己的博士后工作。他们二人之所以都在20世纪30年代加入默克公司，完全是因为默克公司崭新的研究实验室承诺为研究人员提供其他实验室根本无法提供的支持。尤其是对于福克斯而言，他放弃了通用电气公司提供的更高薪酬，因为通用电气公司给他提供的“实验室”更像是个“用铁丝网和其他区域隔开的储藏室”。

尽管蒂什勒、福克斯对于链霉素项目的研究是两人的首次合作，但在两人及瓦克斯曼的共同努力下，其研究取得了辉煌的成绩。40年后，蒂什勒回忆起瓦克斯曼时表示，他是一个“极富想象力、才华出众、有才干的科学家，还是一名敬业和多产的作家……他可能是当时在世的最优秀的土壤科学家，从那之后，没有人能够在土壤学方面超越他”。没有人比瓦克斯曼更能胜任这项工作，通过培训和凭借一向雷厉风行的处事作风，瓦克斯曼在新泽西州为处于急切等待中的欣肖和费尔德曼制造出足量的链霉素。

1944年7月中旬，欣肖和费尔德曼收到了足量的链霉素，开始了他们改变世界的实验。在接下来的61天中，他们每6小时为那25只感染肺结核的豚鼠注射一次链霉素，而对于另外24只控制组中的豚鼠则不做任何治疗。即使是在今天看来，实验的结果也依然让人感到震惊。49天后，控制组中的18只豚鼠的肺部出现结核结节，而接受治疗的豚鼠中只有一只肺部有结核结节。控制组中有8只豚鼠的肝脏出现结核病变，而治疗组中的豚鼠没有一只肝部出现结核病变。并且，到实验结束的时候，控制组中有17只豚鼠死亡，死亡率约为71%，而治疗组的25只豚鼠中有23只存活下来。

至此，瓦克斯曼、沙茨、欣肖、费尔德曼、福克斯及蒂什勒都获得了想要的答案。另一种可以改变世界，各个方面都和青霉素不相上下的“神药”，已经完成发现、分离和测试的全过程。

那么谁有资格最先把这个天大的喜讯传达给世人呢？

与之前的青霉素、后来的四环素及其他药物的发现一样，链霉素的发现也是几十名受过最高等教育、雄心勃勃的专家们不懈努力的结果，而他们的动机也各不相同。对于一些人来说，他们所做的事情就像是在做智力游戏，并乐此不疲：霍华德·弗洛里有句名言：“人们有时候认为我和其他同事研究青霉素是因为我们喜欢吃苦，其实我从来就没有觉得做这件事情辛苦，这是一项非常有趣的科学训练。虽然青霉素最终能为人类所用是一件让人欣慰的事情，但这并不是我们研究它的初衷……”尽管如此，弗洛里认为，有些人做研究是为了得到认可。科学家们梦想通过赢得科普利奖章和诺贝尔奖而获得不朽的声名，至少，他们可以在重要的学术论文上署名，从而获得学术地位和更好的职业发展。即使在学术界之外，这也是公认的事实。因此，为了双方的利益，也为了将默克公司打造成一片吸引学术界“金凤凰”的梧桐树林，在梅杰的推动下，蒂什勒和福克斯起草了一份协议，允许甚至是鼓励默克公司的科学家们在申请专利之后的任何时间发表研究成果，而不必坐等专利公布。同时，即使是那些没有被像默克这样利润导向的公司聘用的科学家，看重的也都不是利益，包括基金和专利收入，尽管他们这种对待金钱的态度曾让厄恩斯特·钱恩感到非常愤慨。

即便如此，在所有的回报中，他们仍会优先考虑附加价值：学术认可、奖金、拨款和专利权只有第一发现人才能获得。链霉素相关信息的首次对外发布涉及两项重要发现：第一项，罗格斯大学研究人员发现从灰色链霉菌中获得的化合物能在体外有效对抗革兰氏阴性菌；第二项，梅奥诊所的实验结论是这种化合物对抗革兰氏阴性菌的性能在活体内同样适用。问题是，如果费尔德曼和欣肖将关于第二项发现的论文提交给《梅奥诊所学报》（一份著名的同行评议期刊），凭借该期刊与梅奥诊所的隶属关系，论文在几周后就可以发表，而沙茨和瓦克斯曼关于第一项发现的论文发表则需要等待《实验与生物医学会会刊》的排期。

这种差异虽然无伤大雅，却也不容忽视，因此需要第三方进行调解。瓦克斯曼让伦道夫·梅杰委婉地劝说梅奥团队等到罗格斯大学的链霉素论文发表之后再发表费尔德曼和欣肖的论文。由于默克公司和瓦克斯曼之间一直保持着长期的合作关系，所以对于默克公司而言，在新的“神药”临近批量生产之前控制其相关信息的披露自然不在话下。尽管梅杰“完全理解”费尔德曼希望尽早发表论文的迫切心情，但他很乐意告诉费尔德曼“你最好等到（瓦克斯曼的）链霉素体外实验论文发表后再发表你的论文”。

或许梅杰（以及他的老板乔治·默克）并不关心发表论文的优先权，但他非常在意默克公司与塞尔曼·瓦克斯曼的实验室之间的合作关系，因为瓦克斯曼的实验室很快将成为默克公司有史以来最重要的研究投资项目之一。瓦克斯曼深知这一点，因此也向赞助人提出了自己的条件：他需要优先发表论文。

几乎在同一时刻，瓦克斯曼还施展其超乎寻常的游说能力，劝说乔治·默克放弃链霉素的专利权。

当时，尽管青霉素已经成为一种任何人都可以生产的非专利药物，但根据1939年美国默克公司与瓦克斯曼签订的捐助协议，默克公司对瓦克斯曼实验室所研发的超级抗生素拥有专利权。所以，从表面上看，默克公司同意将专利权转让给罗格斯大学捐赠基金会这一举动让人感到匪夷所思。虽然众所周知，乔治·默克轻利益，重人才，但他毕竟是一家以利润为导向，并且显然有能力为数百万人提供链霉素的企业的首席执行官。同时，既然要有一方获得链霉素的专利权，为什么不可以是默克公司呢？

最合理的推测是，链霉素的命运和青霉素及其他类似产品的命运一样，必须契合当时美国政府“打赢第二次世界大战”的总体战略目标。

在同盟军与轴心国正式交火之前，各同盟国曾经一度担心（可能这种担心有点儿多余）轴心国会使用生物武器。英国政府和美国政府的情报人员都认为，日本特工早在1939年就试图购买黄热病病毒，还有一些情报显示，德国生物学家正在秘密地培训日本同伙，将炭疽和斑疹伤寒菌作为战争武器。据报道，瑞士政府告知英国政府，纳粹德国计划在未来的战争中使用“各种细菌武器”。

我们已经无从得知在美国政府中有哪些人获得了这个情报，但可以确定，当时担任美国战争研究服务处处长的乔治·默克就是其中之一。

根据当时的记者和作家彼得·普林格尔的记载，以及美国国家科学院生物战委员会和美国战争研究服务处的证实，美国的战时情报机构——美国战略情报局曾于1943年与默克会谈，要求他推荐一款生物武器用于敌后的秘密行动，但是他的更重要的职责是保护盟军对抗任何可能的生物武器袭击。至少可以确信的是，默克认为，国家的利益远远高于自己所领导的家族企业的利益。如果链霉素可以成为一种潜在的防御德国或者日本的生物武器的盾牌，那么它的大规模生产势在必行。1944年年底，默克同意放弃他于1939年和塞尔曼·瓦克斯曼所签订的协议中享有的专利权。在此后不到两年的时间里，雅培、礼来、默克、辉瑞、施贵宝和普强6家公司都在生产链霉素。

无论默克的动机是什么，他的决定帮助瓦克斯曼代表罗格斯大学获得了专利权。就在默克公司生产的链霉素首次用于人体临床实验（治疗帕特里夏·托马斯的肺结核）三个月之后，也就是1945年2月9日，沙茨和瓦克斯曼共同申请了链霉素专利，并宣布他们是链霉素的共同发现人。

托马斯在矿泉疗养院住了一年多后，她的症状，尤其是右肺的症状日益加重。1944年10月，卡尔·H.菲齐医生将她送至梅奥诊所，由柯文·欣肖对她进行会诊和检查。很快，欣肖开始为她使用链霉素进行治疗，从而挽救了她的生命。在接下来的5个月内，欣肖为托马斯实施了5个不同剂量的疗程……因为此药之前没有在任何人身上使用过，所以这些剂量是托马斯的医生们预估的最佳剂量。托马斯右肺的功能几乎完全丧失，梅奥诊所的医生们为她做了手术，切除了病变的部分，恢复了右肺的大部分功能。1945年夏天，她康复后回到家乡，后来结婚并生育了三个孩子。虽然链霉素挽救了她的生命，但由于肺结核已然对她的健康造成了严重影响，她于1966年6月去世，年仅42岁。

对于瓦克斯曼而言，1946年是旗开得胜之年，此后的胜利也接踵而来。他前往欧洲取得了第一个荣誉博士学位。在欧洲，瓦克斯曼一生共取得了22个荣誉博士学位和67个奖项，这些奖项中包括拉斯克医学奖、特鲁多奖及诺贝尔生理学或医学奖。1946年5月3日，瓦克斯曼和沙茨同时将他们正在申请的专利权以一美元的价格转让给了罗格斯大学捐赠基金会。

此时，沙茨已经完成他的博士学位论文，在塞尔曼·瓦克斯曼成为美国人所推崇的民族英雄的时候，他只是一个旁观者。1948年，十几家报纸竞相报道了瓦克斯曼发现“神药”的事情。1949年4月，美国《时代周刊》的一篇文章《土地伟人》又将瓦克斯曼描述为一个谦恭的科学家典范。11月，瓦克斯曼成为《时代周刊》的封面人物，封面上还附了亲民的提示标题“后院的救星”。但两篇文章都没有提及沙茨。沙茨写信向他曾经的老板瓦克斯曼表达了不满，而瓦克斯曼的回复也颇值得推敲：

你很清楚，对于你在发现链霉素这件事情上所做的贡献，我们已经给了你相应的荣誉，这是所有学生梦寐以求的。你也很清楚，早在你从部队回到学校之前，我们的实验室已经完全掌握分离链霉素（即链丝菌素）的方法。

不出所料，这封信没能安慰沙茨，而随后瓦克斯曼写的信也没能让他曾经的学生兼专利共同持有人平静下来：

因此，你必须充分认识到这个事实，在攻克链霉素难题的解决方案上，你只贡献了很微小的一分力量。在这个实验室的抗生素研究中，你的作用就如庞大机器上的一颗小螺丝钉。有很多研究生和研究助理都帮助我做过这项工作，如果你不介意我这样说的话，他们也充当了我的工具，我的双手。

显然“土地伟人”这一铲有点儿用力过猛。1950年3月，沙茨向联邦法庭提出诉讼。

瓦克斯曼付出的代价不仅仅是声誉受到影响。在接下来的几年里，沙茨得知（怎样知道的无从而知），1946年他和瓦克斯曼以一美元的价格将链霉素的专利权转让给罗格斯大学捐赠基金会时所签订的协议并非当月瓦克斯曼所签署的唯一协议。瓦克斯曼还和罗格斯大学捐赠基金会签署了另一份协议。通过该协议，基金会将把此后因授权链霉素生产而获得的专利使用费的20%支付给瓦克斯曼。更有意思（或者说更糟糕）的是，沙茨发现签署这份协议的前提是瓦克斯曼说服沙茨以一美元的价格将链霉素专利权转让给该基金会。

截止到1950年，瓦克斯曼的20%的专利使用费为他带来了约35万美元的收益。

尽管瓦克斯曼曾试图提出诉讼反对，但却被自己先前亲手签署的文件羁绊：除了专利申请上的誓词——他和沙茨都是链霉素的发现人，同时还有最初的关于链霉素发现的论文中的描述。早在1944年，《实验与生物医学会会刊》上发表了两篇文章，分别为《一种可以对抗革兰氏阴性菌的物质——链霉素》《链霉素和其他抗生素对结核分枝杆菌和相关细菌的效果》，作者顺序为艾伯特·沙茨、伊丽莎白·布基（瓦克斯曼的另一名研究生）和塞尔曼·瓦克斯曼……虽然后来瓦克斯曼坚称，让他的学生担当第一作者是自己的策略，目的是帮助学生找工作，但在他发表过的所有文章中只有两篇是这样做的，而且这两篇都是关于链霉素的，他和沙茨都是合著者。

1950年12月，该案未经审理就由双方协商解决了。沙茨获得了罗格斯大学捐赠基金会授予的3%的链霉素专利使用费，根据他自己计算，金额超过36万美元。瓦克斯曼获得10%的链霉素专利使用费（另外7%授予在1943年发现链霉素的关键几个月内，在瓦克斯曼实验室工作的每一位工作人员，包括洗碗工）。

如果说钱是争议的核心，这样的解决方案还算圆满。或许，如果这些审判员能够预见，1952年的诺贝尔生理学或医学奖能够同时颁给沙茨和领奖人瓦克斯曼，这个问题就解决了。又或者，当瓦克斯曼在其诺贝尔奖的获奖感言中提及沙茨的时候能够多美言两句，而不是像提到其他20名实验助手那样一句话带过，结果就会不一样，但或许没有这么简单。尽管无论是在沙茨来瓦克斯曼实验室之前还是在他离开实验室之后，瓦克斯曼都曾经在研究中获得十几项重大发现，但沙茨直到死的那一天，都不认可瓦克斯曼是一位卓有成就的科学家的事实。1949年，瓦克斯曼甚至发现了另一种放线菌衍生的抗生素——新霉素。此外，尽管沙茨在后来的几十年中，一直坚信自己因为追求正当权益而被学术界排挤。但是不难看出，就其他生物研究部门而言，他们应该警惕聘用沙茨这种曾经在刊物上、法庭上抨击自己论文的导师，甚至通过给瑞士国王写公开信来蓄意破坏诺贝尔奖颁奖典礼的人。另外，就塞尔曼·瓦克斯曼的角度而言，铁打的营盘流水的兵，伟大的实验成就源于他亲自设计并创建的实验室，该实验室早在沙茨来新不伦瑞克的几十年前就已经创建，而沙茨只不过是实验室这台机器中可以被轻易取代的一个小零件而已。

以上的误会都不算什么。1949年2月8日，瓦克斯曼写信给沙茨，再一次表达自己的愤慨。信中写道：“你明明知道自己对链霉素的实践发展研究没有做出任何贡献，现在却对所发生的一切表现出无辜的样子。”（再次强调）无意中，瓦克斯曼揭示了科学发现背后隐藏的真相：科学发现既不为沙茨服务，也不为他自己服务。他说沙茨对链霉素这种新抗生素的“实践发展”没做出什么贡献，这一点并没有说错，但他自己同样没有做出什么贡献。梅奥诊所的威廉·费尔德曼和柯文·欣肖在证明链霉素的治疗作用和价值方面所做出的贡献超越了罗格斯大学的任何人。同样，做出贡献的还有卡尔·福克斯和马克斯·蒂什勒，以及乔治·默克指派监管链霉素项目的50多名研究人员。链霉素的发现依赖于上百名，或者至少是几十名化学家、生物学家、土壤科学家、病理学家，以及一名统计学家的共同努力。

*

对于那些被肺结核和其他细菌疾病折磨，同时使用青霉素治疗无效的病人来说，链霉素是一个奇迹。它和青霉素一样，证明了工业支持可以大大促进学术研究的发展。同时，作为医学史上最重大的临床实验课题，人们对链霉素的研究也获得了最重要的研究成果：开创了对治疗效果进行量化的先河，从此，人类进入治疗效果的可量化时代。

尽管人们通常将在1948年至1950年开展的链霉素实验描述为药品的首次临床实验，但事实并非如此。《圣经》的《但以理书》中记录了尼布甲尼撒王测试两种饮食方式的过程。尼布甲尼撒王命令，在十天之内，一部分人只能吃肉，另一部分人只能吃素食。十天后，食素者的健康状况良好，从而使得国王改变了他的饮食习惯。16世纪的法国外科医生安布鲁瓦兹·帕雷尝试了两种治疗伤口的方式：一种是使用由蛋黄、玫瑰油和松节油合成的有毒物质；另一种是使用沸腾的油。沸腾的油的治疗效果更差。两个世纪后，苏格兰医生詹姆斯·林德“选择了12位牙龈腐烂、身上有疮斑、精神萎靡、膝盖无力的病人”，这些人是典型的坏血症患者。治疗方案为两人一组，他们每天的药物剂量为一夸脱，分别为：两人使用苹果酒，两人使用硫黄酸，两人使用醋，两人使用海水，两人使用蜂蜜糊，最后一组两人的药物是橘子和柠檬。6天后，最后一组病人康复了。人们从而找到了在海上长期航行的情况下如何预防疾病的方法。甚至在小说中也不乏类似的做法。在1925年出版的辛克莱·刘易斯的小说《阿罗史密斯》中的故事发生在虚构的圣·休伯特的加勒比岛，圣斯威辛教区的人染上了疑似鼠疫的疾病。在小说的高潮部分，主人公阿罗史密斯给圣斯威辛教区一半的人使用了一种被称为“噬菌体”的抗瘟疫血清，而对另一半人不做任何治疗处理。

在人类医学史上，人们对于抽样的重要性的认识也并非始于链霉素的人体实验。抽样，即选择一定数量的测试人群，以使实验结果可以反映出类似人群的整体应用特性。受试者的数量要足够多，才不会使少数的极端值影响最终的结论。从某种意义上讲，这种抽样实验的方法已经沿用了几个世纪。16世纪的荷兰医生、化学家让·巴普提斯特·范·海尔蒙特曾大胆提议，让他的医生同行们和他一比高下：

让我们从医院……选出200名或者500名患有高热、胸膜炎症状的穷苦病人，通过抽签将他们分为两组。其中一组由我来治疗，另一组由你们治疗，让我们看看这两组中最后有多少人会不治身亡……

英国登记总局的摘要编辑威廉·法尔首次发现，富裕家庭和贫穷家庭儿童的死亡率存在着巨大的差异，因此引发了做卫生条件实验的想法。数理统计学创始人卡尔·皮尔逊和罗纳德·费希尔曾经将一些统计学技巧，如方差分析与回归分析，应用于各种与健康相关的课题，如身高和血压。1943年，英国医学研究理事会曾经为一项实验提供资金，实验的目的是研究青霉菌属的展青霉菌提取物能否治愈普通感冒（结果表明不能）。在20世纪的前40年中，有一百多篇论文引用了所谓的交替分配研究理论。在这类研究中，研究人员对所有住院和门诊的患者给予了治疗，而将其他患者作为对照。在链霉素被发现之前，对于药物治疗的感知效果完全凭临床医生的经验来判断。

将这一方法用于识别真正令人瞩目的创新成果是无可厚非的，如天花疫苗、磺胺类药物，当然还有青霉素。但绝大多数先进的技术都是循序渐进的，不仅医学创新如此，所有技术进步都具有这一特点。识别小的技术进步并非临床医生的工作。在疾病的治疗方面，无论经验多么丰富的医生都和其他人一样存在认知偏差：这些认知偏差可能会对我们获得的第一手信息造成过度的影响，可能会导致我们判定最近的、最常见的或者我们想要的结果是真的。因此，医学需要统计学家的介入。

恰巧，20世纪最有影响力的医学统计学家对肺结核也有着特殊的兴趣。伦敦卫生及热带医学学院医学统计学教授奥斯汀·布莱德福·希尔（和塞尔曼·瓦克斯曼一样，也非医生出身）曾经是一名英国皇家海军飞行员，“一战”期间曾经在地中海沿岸地区服役。1918年，他感染了肺结核。除了卧床休息，他接受的治疗是故意让肺部塌陷，这是一种危险的、虽未被证明有效但在当时被普遍采用的治疗方法。幸运的是他身体康复了，并获得了全额的伤残补助费，即此后一直到他去世的74年里，他都可以领取伤残补助费。

当时，希尔产生开创性的想法是将病人随机分组，将受到某种特殊药物治疗的病人和未受治疗的病人进行详细对比。他个人与肺结核的特殊渊源并非他选择链霉素作为试行药品的唯一原因，另一个更重要的原因是肺结核的症状纷繁复杂：大部分感染结核分枝杆菌的患者没有症状；而一部分人的慢性症状会持续多年；还有一部分人会在感染后的几周内去世。和绝大多数疾病相比，肺结核的现象是“大多数人都能康复”。同时，患者们纷纷去疗养院治疗的结果显示，肺结核很容易受环境差异的影响：在有着清新空气和干净水源的萨拉纳克湖地区疗养的病人与在城市居住的病人相比，身体状况明显好转了。链霉素治疗肺结核的方式和青霉素治疗葡萄球菌感染的方式也截然不同。帕特里夏·托马斯康复之前，在矿泉疗养院接受了5个疗程的治疗，历时4个多月。为一种见效如此缓慢的药物（比一些疾病不经任何治疗就自然痊愈所花的时间还要长）找出最佳的治疗实践方案，确实需要精密的数学方法。

尽管肺结核治疗的研究显然需要统计分析，布莱德福·希尔还需要劝说英国肺结核实验委员会（他于1946年加入该委员会）克服道德理念的阻碍，资助一个评估肺结核的随机实验。

这个实验意味着不能给控制组的病人使用一种普遍认为（事实也是如此）可以救命的新药，因为如果没有控制组的对比效果，就不可能对治疗组的效果得出明确的结论。在1946年，这是一个非常棘手的问题，因为当时纽伦堡军事法庭揭露了纳粹德国做人体实验的可怕后果，而纳粹德国曾频繁以科学研究的名义拒绝对病人进行药物治疗。通过随机的方式来决定哪些病人获得链霉素治疗，哪些病人成为控制组成员，可能是一个难以逾越的问题，但至少有一点是明确的：当时没有足够的链霉素，因此无论如何都会有相当数量的肺结核患者无法接受链霉素治疗。希尔后来这样写道：

战争使我们资金匮乏，财政部也爱莫能助，我们只有少量的链霉素……在这种情况下，做实验是不道德的，但这是个千载难逢的机会，如果不做这个实验，同样是不道德的……

1947年年初，英国医学研究理事会开始了将链霉素应用于肺结核治疗的实验，参与实验的107位病人来自伦敦的三家医院。所有病人都很年轻，而且都于近期感染了重症肺结核，病菌已经侵入他们的双肺。其中55名病人被分配到治疗组，他们将卧床休养，并接受链霉素的治疗；而另外52名病人在卧床休养的同时使用安慰剂——一种中性的药丸或者针剂，从味觉上，病人很难区分安慰剂和链霉素。两组病人完全是随机选择的，研究人员不知道每个数字代表哪位病人，他们抽取一组数字放到密闭的信封里，从而确保不会出现下意识的选择偏见。研究人员也不会告知病人给他们用的是链霉素还是安慰剂。

希尔坚持同时使用临床评估和胸部透视的变化情况来判定药物的治疗效果，而为病人做胸部透视的放射线学者并不知道受试者属于治疗组还是控制组。因此，这一次实验可以说是完美无缺：随机、三盲（患者、医生和评估人员都不知道哪位患者在接受治疗）的临床实验在医学历史上也是第一次。

实验的结果虽然出人意料，但和实验方法一样令人信服。6个月之后，治疗组中有28名病人的病情得到了改善，只有4人死亡，而控制组的52名病人中有14人死亡。

就在证明链霉素“有效”的同时，希尔在实验中植入的严密程序也揭示了链霉素在用于治疗肺结核时所具有的和优点同样明显的缺点。由于需要经过数月才能体现出统计学上的明显效果，在治疗期内，一些结核菌已经对这种药产生了抗体。并且，在三年后再次随访受试者的时候，控制组中有35人已经去世……而治疗组中的32人同样已经离世。

这次实验的首次临床实验报告给满怀希望的希尔泼了一大盆现实的冷水。显然，当前比链霉素更重要的事情是重拾这种药最初给人们许下的承诺。幸运的是，希尔对“更重要的事情”已经胸有成竹。1940年，丹麦医生乔根·莱曼指出，由于乙酰水杨酸（人们对它的另一个名字更为熟悉：阿司匹林）提升了结核分枝杆菌的氧消耗量，所以和它有亲缘关系的对氨基水杨酸，或称PAS，可能可以抑制氧气消耗，从而杀灭（或者至少抑制）这种喜氧菌。这在当时是一个很受欢迎的理论。1946年，莱曼在《柳叶刀》上发表了一篇文章，并低调地给出了结果。PAS自身对于肺结核只有轻微的治疗效果。但由于它的作用机制是抑制结核菌的耗氧量，所以据此推理，它也可以增强链霉素的效果，因为链霉素需要氧气以进入结核菌内。

希尔在1948年12月开始的第二次实验中使用了和第一次完全相同的实验结构：同样的随机性，同样使用X射线进行评估。然而这一次，他为治疗组增加了莱曼的氧抑制剂。在不到一年的时间里，随机对照实验（RCTs）的实验效果就得到了证明。英国医学研究理事会宣布，他们已经证明“链霉素和PAS的联合使用降低了结核菌耐链霉素菌株形成的风险”。使用这两种药物进行治疗的病人，在三年后的存活率几乎达到80%，令人难以置信。

不到三年时间，青霉素和链霉素在对抗疾病感染的战役中所取得的胜利就远远超越了人类医学史上自盖伦以来发现的任何药物所取得的成就。这两种药物都是对抗病原体的空前强大的武器，而链霉素的研究过程帮助人们找到了一种研发药物的方法：使用塞尔曼·瓦克斯曼的方法在土壤中海选抗生素，随后使用布莱德福·希尔的算法揭示药物的临床价值。

• “瘰疬”的正确名称为“颈淋巴结结核”，是肺结核的一种外在症状。该病表现为颈部淋巴结肿胀并最后发展为溃疡。

• 链球菌毒素是一类让人不寒而栗的毒素。其中一种名为“致热外毒素C”的链球菌毒素会导致猩红热皮疹，而另一种“链球菌溶血素”可以像开水融化糖那样将细胞膜溶解掉。

• 罗伯特·路易斯·史蒂文森就是其中之一。1887年冬天和1888年冬天他都在萨拉纳克湖疗养院疗养。但他选错了时间，1888年3月一场大暴雪导致疗养院内的积雪足足有4英尺高。

• 虽然麻风病（或汉森氏病）恶名在外，但它的感染概率比肺结核的感染概率要低几个数量级。

• 尽管BCG（卡介苗，为Bcilli、Clmette、Guérin三个单词的缩写）是当今世界上应用最广泛的疫苗，但它对抗肺结核的效率仅有20%。它的最大作用似乎是预防结核性脑膜炎。这就是在21世纪全球仍有超过20亿人携带结核分枝杆菌，并且其中1亿人仍会罹患这种疾病的原因。

• 虽然放线菌素在治疗肺结核和大多数其他细菌感染方面没有成本效益优势，但它可以有效地治疗一种罕见的儿童肾癌——肾母细胞瘤。默克公司的马克斯·蒂什勒在1983年所著的回忆录中说，当他看到所谓的“商业价值不大”的放线菌素治愈了美国达纳-法伯癌症研究所的6名儿童后感到非常震惊。

• 一位观察家后来指出：“瓦克斯曼的真正发现不是链霉素，而是对有用的抗生素坚持不懈、系统地探索，终将获得回报的真理。”

• 尽管分枝杆菌不能被染色，但它们实际上属于革兰氏阴性菌。因为它们的细胞膜由分枝菌酸构成，所以它们和鼠疫耶尔森氏菌之类的革兰氏阴性菌一样可以对抗青霉素。

• 伦道夫·梅杰指派他与俄国植物学家鲍里斯·克鲁科夫合作。鲍里斯·克鲁科夫曾将箭毒和一支7英尺长的吹箭筒从南美洲带到拉威。

• 尽管如此，值得注意的是，所有豚鼠的尸检结果均表明，它们体内仍有活的结核分枝杆菌。链霉素阻止了肺结核的病程发展，但没能杀死导致肺结核的病原体。也就是说，它的作用是抑制细菌生长而非杀死细菌。

• 1946年，美国陆军部发表了乔治·默克关于日本生物战研究的报告，其结论是：“日本军方在将生物制剂打造成实用的进攻性武器方面拓展了（原文如此）巨大的力度，并且在不断追求创新和突破。”

• 此项专利的授予时间为1948年，值得注意的一点是，该专利承认链霉素不是一种天然物质而是一种“新的化合物质”。

• 尽管如此，这也不足以令英国皇家海军信服。50年后，备受诟病的保守的英国海军大臣发布命令，将柠檬汁和酸橙汁列为远航海员们的强制性饮料（英国海军的绰号“酸橙佬”也由此得名）。

• 在认知科学的分类中，它们分别被称为锚定启发、可得性启发和认知偏差。

• 并非所有人都像肺结核实验委员会那样严格恪守道德规范。直至1947年纽伦堡战争罪法庭在所谓的“医生审判”中宣判23名被告中的17名医生的罪行，并公布了《纽伦堡法典》中关于人体实验的十点声明，臭名昭著的梅毒实验已经在美国的塔斯基吉开展了15年，并且在随后的25年里，该实验将持续观察未经治疗的美国非洲裔梅毒患者的病程发展。

• 或者说他们当时是这样认为的。后来，研究人员发现了PAS提升链霉素有效性的更为合理的机制：PAS降低了细菌制造叶酸的能力，同时链霉素抑制了细菌RNA的合成，从而让细菌双面受敌。

• PAS与链霉素的联合使用也是所谓的“固定剂量复方抗生素”的雏形。“固定剂量复方抗生素”将成为自1938年马森吉尔败诉以来影响最为深远的药物行业联邦调查的目标，详情见本书第九章。