第七章　将撒旦变为天使

细菌制造被我们称为“抗生素”的分子，亘古不变地通过霍布斯“一切人对抗一切人的战争”方式保护自己。

在美国中西部地区的上千英亩土地上，生长着一种叫“梯牧草”的多年生草本植物。这种植物高2~5英尺，因其生命力旺盛、耐旱、耐寒而著称。几乎在所有类型的土壤中，从丰润肥沃的低洼地带到最贫瘠的不毛之地，它都可以顽强生长。它和很多新大陆上的植物一样，也是由欧洲殖民者带到美洲的，是一种相对较新的入侵物种（一种流行的理论认为，它的名字源于18世纪新英格兰农民蒂莫西·汉森），人们大量种植这种植物以喂养兔子、牛、马等家畜。

梯牧草具有很重要的商业价值，早在1888年密苏里大学位于桑伯恩菲尔德的农业实验站创立之初，密苏里大学的农学家们就开始种植这种植物了。他们一直在用梯牧草做实验：测试各种品种以提升其产量或者抗寒性。1945年，土壤微生物学家威廉·阿尔布雷克特收到一封当时在纽约工作的前同事的来信，让阿尔布雷克特从密苏里州的十几个不同地方收集土壤样品，包括“第23号桑伯恩菲尔德地块”。写信人是植物学家、真菌学家本杰明·明奇·达格尔。

当时，73岁的达格尔是一名学术有成、备受尊敬的植物病理学家。自1898年获得博士学位以来，达格尔一直在研究真菌和疾病的关系，他曾经辗转于美国农业部和一系列杰出的赠地大学，包括康奈尔大学、威斯康星大学、华盛顿大学、圣路易斯大学，当然还有密苏里大学。1944年，达格尔离开了他的最后一个学术岗位，加入了立达实验室。该实验室当时的负责人是赫赫有名的耶拉普拉加达·苏巴拉奥博士。

立达抗毒素实验室于1904年由前纽约卫生专员厄恩斯特·莱德利博士创建，生产由埃米尔·贝林、保罗·埃利希和罗伯特·科赫于19世纪末开发的美国版的白喉疫苗，他们将这些疫苗卖给美国医生和医院，不收专利税。破伤风、伤寒、炭疽、天花的疫苗和抗毒素仍然是该公司接下来40年里的主要业务。1921年，莱德利博士去世。1930年，该公司被农业化学品制造商美国氰胺公司收购。1940年，苏巴拉奥入职。

苏巴拉奥是一名出生于印度的医生和生理学家。1923年，他作为一名贫困的移民初到美国时，手中除一张哈佛大学热带医学院（哈佛大学医学院的一个分院）的录取通知书之外一无所有。虽然苏巴拉奥的岳父为他支付了学费，但为了负担住宿费和餐费，他在哈佛大学的哈佛医学院找了一份工作。在接下来的17年里，他一直在那里工作。他取得了斐然的成绩：分离出三磷酸腺苷（或称ATP）的各种成分。三磷酸腺苷是所有细胞呼吸时的养料。事实上，耶拉普拉加达·苏巴拉奥所取得的成就远远不止这些：他不仅仅发现了ATP、肌酐和维生素B12，还发现了十几种沿用至今的突破性的化学品，包括研究出如何将一种被称为抗叶酸素的叶酸类似物用于白血病治疗。尽管如此，按照烦冗的美国移民法（其中有一条规定，对于从英属殖民地印度来美国的移民，只有当他们进入了美国国务院认为有价值的专业领域，他们才可以留在美国……而这些领域的名单一直在频繁地变更），他不得不终身以外国人的身份在美国工作。

由于无法取得美国国籍，作为哈佛大学最杰出研究人员之一的苏巴拉奥被剥夺了终身职位。这是美国学术界的损失，却造福了美国工业界。1940年，苏巴拉奥离开哈佛大学后来到立达公司，成为该公司研究中心的负责人。一年后，他代表立达公司出席了由阿尔弗雷德·牛顿·理查德召集的美国CMR首次会议，商讨青霉素项目的实施计划。三年后，他聘用了本杰明·达格尔。

其时，塞尔曼·瓦克斯曼在罗格斯大学所做的多项研究让他成了令世人瞩目的土壤科学家。更重要的是，这些研究的成功也启发了整个学科的研究人员，他们争先效仿瓦克斯曼的研究方法：逐一测试数千种放线菌的抗菌性能。当然，苏巴拉奥和达格尔也不例外。值得一提的是，他们发起了全球性的土壤收集项目。在第二次世界大战期间，他们成功地招募到几十名士兵和水手。他们收集到的土壤样品来自从高加索山脉，到北非，再到南美洲的各个地区，应有尽有。

1945年，苏巴拉奥和达格尔的研究取得了突破性进展。他们在距离实验室不远的地方（准确地说是桑伯恩菲尔德第23号地块）的土壤样本中发现了一种黄色的放线菌，这种放线菌和塞尔曼·瓦克斯曼团队发现的灰色链霉菌有亲缘关系。他们将该放线菌标注为A-377。通过近三年的测试和实验，达格尔在一篇论文中向世界宣布了他的最新发现，并将这种微生物金色链霉菌命名为“黄金制造者”。

这一名称试图阐释该细菌的外观，但对立达公司达格尔属下的其他成员而言，这一名称却有着另一种完全不同的含义。金色链霉菌能制造出一种化学物质，虽然该化学物质的特点和结构有待明晰，但它却对很多菌种的活性有抑制作用，这一点是青霉素和链霉素都无法企及的。这种被达格尔命名为“Aureomycin”的物质，即“金霉素”（“aurum”在拉丁文中的意思是“金子”），可以有效对抗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，包括导致常见疾病如尿道感染的病原体，和非常见疾病如黑死病的病原体。它看起来甚至还可以对抗多种病毒。至此，第一种广谱抗生素已经问世。

1948年，金霉素的一系列动物实验取得了高度成功，因此研究人员准备做人体实验。研究人员选择哈雷姆医院作为人体实验的场所。路易斯·汤普金斯·赖特曾在该医院从事多年的疾病治疗研究工作，如对于由沙眼衣原体导致的性传播淋巴道感染的研究。赖特是美国最著名的非洲裔医生，也是第一个进入美国外科医生学院的非洲裔美国人。他的卓越贡献并不仅仅限于对抗衣原体感染的研究，还有由病毒而不是肺炎球菌导致的肺炎的研究。

金霉素似乎是一颗真正的“魔弹”——人们所希望的能包治百病的灵丹妙药。但哈雷姆医院的人体实验并没有说服所有人；哈佛大学医学院的马克斯韦尔·芬兰或许算得上美国在感染性疾病方面最权威的专家，他曾指出赖特的报告过于狂热。但在1948年，他的话无人理会。立达公司将金霉素宣传为“迄今发现的用途最广泛的抗生素，相比于任何已知的药物，具有更广泛的杀菌效力”。金霉素不仅在治疗疾病方面强于现有的抗菌药物（它的确如此），并且和百浪多息、青霉素甚至链霉素（乔治·默克放弃了专利权）不同的是，金霉素还可以申请专利。1949年9月13日，金霉素被授予美国专利号第2482055号。在1948年金霉素专利获批之前，立达公司花费了（当时前所未闻的）200万美元将该药样品运送到14.2万名美国医生手里。虽然立达研制出历史上最强效的药物，但该公司在药物发展的历史舞台上却如昙花一现。

1945年，总部位于布鲁克林的辉瑞公司曾发起全球性的土壤采集项目，目的和立达公司一样，力图发现潜在的抗生素。他们使用与瓦克斯曼和沙茨发现链霉素相同的方式，测试了大量（数量非常庞大）的土壤样品。几年之内，辉瑞公司就收集了13.5万种土壤样品。辉瑞的一位化学家本·索宾后来回忆道：“我们采集墓地的土壤，我们将气球放到空中，收集风刮到空中的土壤，我们还采集矿井底部的土壤……采集海底的土壤。”1949年，辉瑞的研究人员在其印第安纳州特雷霍特市的一个设备精良的现代化微生物实验室里完成了2000多万次实验。

和立达公司一样，辉瑞公司的具有突破性进展的土壤样本不是来自异国他乡，而是来自自己种植的中西部植物的土壤周围。他们发现了一种浅黄色的放线菌，辉瑞团队的负责人亚历山大·芬利将其命名为“龟裂链霉菌”（Streptomyces rimosus）。龟裂链霉菌所制造的淡黄色晶体代号为PA-76，因为它是辉瑞团队培养的第76种抗生素。

PA-76看起来几乎和立达团队所发现的金霉素完全相同，这让它变得非常有趣，但也导致了商业问题。即便如此，辉瑞也准备继续投资，因为PA-76极有可能成为辉瑞公司自己的制胜武器。它可以杀灭革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌及几十种真菌，或者至少减缓它们的生长速度。同时，PA-76似乎也有抗病毒的作用。为它命名的不是它的发现者，而是辉瑞的新总裁约翰·麦基恩。麦基恩曾经为了“二战”时期的青霉素项目而将原先的冰激凌厂设计、改建为辉瑞的布鲁克林发酵厂。已经接替前总裁约翰·L.史密斯成为辉瑞总裁的麦基恩将PA-76命名为“土霉素”。他后来写道：“因为它来自土壤，所以我希望它的名字和大地相关联，这样医生、科学家和大众就可以很容易地记住它。”

1949年，麦基恩任命当时辉瑞研究团队的成员格拉迪丝·霍比领导新药的测试。微生物学家格拉迪丝·霍比曾经是哥伦比亚大学研究团队的成员，该团队在美国的青霉素实验项目中处于领先地位。霍比没有浪费时间，1950年12月31日，她在哈雷姆医院实施了首次金霉素人体实验，证明了该医院的人员和结构有实力（包括病原体的深入鉴定）完成一项高质量的临床实验。

她的雇主们对实验结果更是感到欢欣鼓舞。尽管辉瑞公司曾经制造了大量的青霉素和链霉素，其数量远远超过世界上其他制药企业，但他们并没有因为销售这些药而挣到很多钱。1950年3月，麦基恩在纽约证券分析师协会会议上做了一次有名的演讲，他说：“你如果想快速破产，那么就开始制造青霉素和链霉素吧。”摆脱困境的最可靠的方法就是找到一种更有优势的药，企业才能够因此通过垄断该药的生产和销售而获得利润。

现在，辉瑞终于有了自行开发的新药：土霉素不负众望。然而所有人，包括辉瑞公司的员工在内，都不认为土霉素在性能上明显优于金霉素，况且立达公司的金霉素已经先入为主，颇得美国医生和药剂师的青睐。1950年年初，金霉素的销量占全美抗生素销售市场的26%。

此外，辉瑞对于销售药品并不在行。该公司所制造的青霉素和链霉素是为其他公司贴牌生产的，那些企业有自身的消费群体和市场推广能力，而这些正是辉瑞（在加入青霉素项目之前主要生产柠檬酸）欠缺的。麦基恩无所畏惧，他认为土霉素将会改变一个企业的命运：它可以成为辉瑞的第一个药物品牌。

但辉瑞首先要对土霉素的抗菌作用机制和化学结构有更多的了解，这项任务要求对生物化学有精深的知识背景。辉瑞急需世界上最优秀的生物化学家的加入，罗伯特·伯恩斯·伍德沃德是他们的最佳人选。

伍德沃德堪称生物化学界的奇才：被誉为神童的他在1933年仅16岁时就考入美国麻省理工学院，他20岁离开麻省理工学院的时候已经是一名化学博士，而他成年后的成就更具有传奇色彩。他在哈佛化学系41年的职业生涯中，撰写或者与人合著了将近200篇同行审议论文，获得了24项荣誉学位和26项奖章和奖项，包括美国国家科学奖章、英国皇家学会的科普利奖章和戴维奖章，以及因为“在有机合成领域的杰出成就”而获得了1965年诺贝尔化学奖。

伍德沃德还是合成可的松、胆固醇、士的宁和叶绿素的第一人。1944年，他作为WPB的顾问，发现了合成抗疟复方奎宁的方法，这一发现对欧洲南部和太平洋的战役都起到至关重要的作用……因为尤其是在1941年之前，世界上唯一的天然奎宁来源（金鸡纳树皮）完全被日本陆军控制了。在获得诺贝尔奖7年后，伍德沃德成功地完成了当时在简明的化学合成史上最引人注目的任务之一——带领国际研发团队用12年时间解析并制造出公认的最复杂的分子：维生素B12。

如果称伍德沃德是化学合成领域的大师，尽管这是事实，却依然低估了他的天赋。伍德沃德不仅在制造复杂的生物化学品方面做得相当出色，并且比同一时代的研究人员更善于描述它们的特性，揭秘复杂得超乎想象的构成生命物质的三维形态。1945年1月，伍德沃德论证了厄恩斯特·钱恩和爱德华·彭利·亚伯拉罕提出的青霉素β-内酰胺环结构的正确性，比多萝西·克劳福特·霍奇金使用X射线晶体学方法验证的结果早5个月。用他的一名传记作者的话来说，他可以将事实整合“成为一个连贯性的整体，既清晰又富有见地，这一点没有任何化学家能与之匹敌”。

如今，核磁共振成像之类的技术通常可以使用较低的成本，在一下午的时间内就可以了解分子的结构，因此我们很难理解20世纪40年代到50年代伍德沃德的天赋所带来的巨大价值。在那个时代的化学家们无法仅仅通过观看屏幕就简单地判断出一个结构复杂的微生物分子结构的三维图片，当时的化学家们只能通过解决极其复杂的谜题来得到分子结构：找出关于分子的所有已知事实，比如它在受热、遇冷的时候是否会发生反应，反应的速度如何，在遇到酸、碱的时候如何反应，或者如何与其他分子一起发生反应。根据这些信息及化学规律详尽的知识，来判断哪些原子互相连接，通过哪个类型的键相互连接，以什么形式连接。这有点儿像是仅仅通过每个楼层的供暖费用和每天使用电梯的人数来为一栋办公楼画一幅蓝图。

在对被化学学生们称为“立体异构物”（三维分子的可替代性空间结构）的掌握方面，伍德沃德的才能是无人能及的。这不仅仅因为他有一双可以看透建筑结构的眼睛，还因为他对未知分子的基础物理结构有着深厚的了解。因此，当约翰·麦基恩寻找最资深的化学家来帮助辉瑞公司解析土霉素的时候，他无须舍近求远。

他也不需要做太多的游说工作。伍德沃德由于早期作为美国药理学会成员而不能受雇于商业雇主的牵绊，似乎在一夜之间都烟消云散了。伍德沃德本身并无意成为一名工业化学家，他热衷于当一名行业顾问。他最好的朋友是宝丽来公司的创始人埃德温·兰德。埃德温·兰德自1942年开始就聘请伍德沃德担任该公司的顾问，后来伍德沃德成为宝丽来公司唯一拥有股票期权的非雇员，这些股票期权也给伍德沃德带来了巨额的财富。现在，辉瑞有一个亟待解决的谜题，而能将每天《纽约时报》中的纵横字谜轻松解开并因此而著称的伍德沃德也正渴望着解决更具挑战性的谜题。

在几十名化学家尝试未果之后，伍德沃德以其传奇的方式找出了土霉素的分子结构图：在一块大的硬纸板上写出该化合物的所有特性，并“仅仅通过思考，就推断出土霉素的正确分子结构”。

最初，他的报告似乎遇到了一点儿问题：辉瑞的新药土霉素和金霉素不仅仅在功能上相似，在结构上也非常相似。这两种化合物都是四环结构，因此他们被统称为“四环素”。金霉素有一个独立的氯原子，而土霉素没有，因而金霉素通常被称为氯四环素。同时，土霉素（或称为氧四环素）有一个氧原子，而金霉素没有。从医学角度而言，这种差异可以忽略不计，但从知识产权的角度而言，这一发现意义重大。土霉素既然不同于金霉素，就完全可以申请专利。1949年11月，辉瑞公司为土霉素申请了专利。5个月后，该专利获得了FDA的批准，辉瑞公司可以随时启动土霉素的生产线。

这一次，他们不仅仅要给其他公司生产药品，还决定自己销售。

这一决定展示了辉瑞志在千里的雄心壮志，也意味着该公司要利用最高效的资源来做这件事。尽管在1950年，辉瑞的销售团队加上销售经理只有8个人，但敢为天下先的麦基恩给全美800家药品批发商发了电报，告知他们，只要FDA的专利审批一下来，辉瑞就可以供货。1950年3月23日，辉瑞公司收到土霉素的正式专利批文不到一个小时，辉瑞的所有销售代表就“开足马力”给各自负责的100位批发商打电话，并在价格上为他们打了很大的折扣。

此后不到一年，辉瑞就招聘了100名销售人员。1951年，辉瑞还招募了70名医学院的大三学生助力暑期销售。辉瑞将这些学生分派到40个城市为土霉素做宣传推广工作。到1952年，辉瑞公司已经拥有300名销售员，产品的销量和公司的生产量达到了平衡。

辉瑞在土霉素方面的努力和成功与立达公司在金霉素开发过程中所使用的策略旗鼓相当。在美国的抗生素财富争夺大战中，最显著的特征是样品配送服务和24小时的电话推广（同时各方的销售代表竞相消耗雇主们的差旅费用和招待款项，以及在招待费用方面的互相攀比）。在这场战役中，由于拥有独创的、疗效范围更广的抗菌药作为先进的武器装备，辉瑞和立达均是赢家。

商业成功的一个最重要的原因是广谱抗菌药物是一种新生药物，并且具有更显著的疗效。青霉素的抗菌原理是弱化革兰氏阳性菌形成细胞壁的能力；而链霉素可以破坏细菌制造蛋白质的能力，但有一些毒副作用，如造成肾损伤，导致耳聋，等等。四环素类药物的抗菌原理同样是抑制病原体蛋白质的合成，却更加有效：金霉素和土霉素破坏的是细菌从所处的环境中积累所需分子的系统，所以能使杀菌分子精准定位，快速杀敌。同时，四环素类药物在病菌体内的浓度可以比在病菌体外的浓度高50倍以上。这一特性使这种新药几乎可以对抗包括致梅毒的螺旋体和引发炭疽和黑死病的细菌在内的所有种类的病原体。此外，由于合成蛋白质是生物的普遍需求，四环素类药物还可用于对抗导致疟疾的病原体。这种病原体不是细菌而是原生动物，是一种在第一种细菌出现之前已经进化了数十亿年的单细胞有机体。

商业成功的另外一个重要的原因是，这些广谱抗菌药物借助强劲的营销支持产生了巨大的收益，销售额完全超过青霉素和链霉素的销售额。到1952年，美国年均购买广谱抗生素的花费已经超过一亿美元，比购买青霉素费用的三倍还要多。当时，广谱抗生素的利润率为35%~50%，而青霉素和链霉素的利润则不超过5%。在整个抗生素市场中，辉瑞公司的市场占有率为26%，立达公司的市场占有率略高于23%，抗生素市场本身的份额还在逐年扩大。到20世纪50年代初，美国人购买抗生素的费用甚至超过了购买新专利药物、改进的专利药物、牙膏、漱口水、维生素、激素、植物药物，甚至磺胺类药物的费用总和。

和土霉素的发现过程一样，人们花了很长时间才弄清诸多广谱抗菌药物的复杂作用机理。在某种意义上而言，人们至今也没有完全参透这些机理。从这些药物的介绍中看，它们似乎很简单：它们是一种真正神奇的药物。遗憾的是，尽管金霉素和土霉素并不相同，而且二者都有自己的“独家”专利权，但它们在药用方面的价值却没有什么显著区别。1952年年底，伍德沃德已经证明，真正起到抗菌作用的不是土霉素中的氧原子，而是土霉素中的四环结构。相应地，这也意味着金霉素（或氯四环素）中起到抗菌作用的不是氯原子。百浪多息事件可能会卷土重来：发现某个品牌药物中的有效成分远比发现一种保护该药免于竞争的专利描述要简单得多。

二者的区别是：人们早在磺胺的抗菌性被揭示之前就发现了磺胺，以至于拜耳公司无法使用知识产权来保护它，而单纯的四环素却是全新的发现。1952年10月，辉瑞团队为土霉素的核心结构——四环素结构分子申请了一项专利，也就是为四环素本身申请了专利。几个月之后，即1953年3月，立达公司的母公司美国氰胺公司也提交了自己的申请。有趣的是，同年9月，百时美实验室和海登化学公司——青霉素项目组成员，在没有发现氯四环素和氧四环素的情况下分别独立发现了四环素的制造方法，也分别提交了四环素分子结构及其独特的生产方法的专利申请。

专利系统的复杂性在于：两个分子仅仅因为所含的某一个原子的位置不同就可以申请不同的专利，即使对于这个分子的药用性能而言这个原子是不必要的；同理，同样的分子的不同制造过程也可以申请不同的专利。这一专利系统也使很多专利申请者陷入尴尬的局面。尽管辉瑞试图通过专利来保护单纯的四环素，但如果不使用金色链霉菌制造的金霉素，他们就无法生产四环素。这意味着要制造辉瑞注册了商标的四环素“四辛”就只能从立达公司获得或者购买金霉素生产许可证。另外，立达公司在销售自制的单纯四环素（其命名为“阿米环素”）之前，必须从百时美或海登公司那里获得生产许可证。由于立达公司计划在阿米环素发布活动中投入250万美元，其中包括投入100万美元专门用于样品派发，在200场专业会议上举办促销活动，向每一位美国医生发送超过一百封邮件，以及向每一位牙医发送7封以上的邮件，因此立达公司急需打破许可证的僵局。

与此同时，正在等待自己的四环素制造方法获得专利批准的百时美实验室，也需要产品专利许可证。当百时美实验室无法获得产品专利许可证时，它便用一纸诉状将辉瑞公司告上了法庭，而辉瑞公司自己的专利许可证看起来也蒙上了越来越厚的阴影。显然，辉瑞隐瞒了一些原始发现的相关信息，导致自己的专利要求也受到影响。

唯一能让所有人皆大欢喜的解决方案是交叉许可证：海登公司授予美国氰胺公司自己已经提交申请且尚待批复的四环素制造方法许可证，然后美国氰胺公司撤回对四环素分子的专利申请；同时，辉瑞公司授予美国氰胺公司、立达公司生产四环素的许可证作为其撤回专利申请的回报。基于竞争对手的律师在董事会内部发出侵权终止函要比董事会向外发布侵权终止函所制造的麻烦少一些的想法，辉瑞公司和美国氰胺公司最终同意授予百时美实验室交叉许可证：百时美实验室可以继续生产四环素，但只限于给施贵宝公司和普强公司供货。

这一和平协议对达到彼此预定的目标而言功不可没：稳定了四环素类抗生素的价格。该药品的价格从1948年到1952年已经下降2/3，但在协议签订之后的十年中，其销售价格相对稳定。1951年，立达公司生产的金霉素占美国广谱抗菌市场份额的41.5%，虽然五年后下降到不足12%，但其四环素产品阿米环素占该公司总销售额的66%，同时该公司的总利润4300万美元几乎都来源于这一产品。挣钱的不止立达公司，施贵宝公司销售的四环素品牌为“斯泰克林”，普强公司的四环素品牌为“潘霉素”，就连百时美实验室在突破了原先交叉许可证的限制之后，也立即推出了自家的四环素品牌“多环素”。

虽然从化学的角度讲，这几家公司销售的药物并没有本质区别，但他们之间的竞争却没有停止。由于他们不再竞相提供更具优势的产品，并且一致同意不打价格战，因而谁占领的药品市场份额最大，谁就会成为最大的赢家。在这里，我们无意贬低辉瑞公司在研究和生产产品方面的巨大成就，而是想说明这几家公司在营销方面各有千秋。

他们的营销老师就是颇具传奇色彩的人物——广告执行官阿瑟·M.萨克勒博士。

萨克勒被评论家们称为“20世纪最能忽悠的广告人之一”，但他在学术上的成就却是备受瞩目的。1937年，萨克勒毕业于纽约大学医学院。1938年，他顺利完成了在皇后区克里德莫尔州级医院的精神病科住院医生岗位的实习工作，并创建了治疗研究实验室。随后多年里，他发表了150多篇研究论文，大部分都是关于鲜有人涉猎的神经内分泌学和精神分裂症的代谢基础领域。然而，他在医学历史上的显著地位源于他对人类行为的深入研究。1942年，他加入威廉·道格拉斯·麦克亚当斯广告公司，不久后他收购了该公司。

当才华横溢、雄心勃勃的医生适逢其会地邂逅了精深微妙的广告业及看似取之不尽用之不竭的“神药”之后，医学历史也随之被改写。在药品销售市场上，初出茅庐的辉瑞公司和竞争对手相比，未能与医生和医院建立长期稳定的合作关系，因此萨克勒建议，辉瑞不仅要通过一对一的电话销售来说服医生们使用土霉素及辉瑞生产的四环素“四辛”，还要通过《美国医学会杂志》（JAMA）来提升他们的销售额。他的策略非常明确，至少在人们对该事件的回顾中是这样的。在1952年之前，几乎没有品牌药物在JAMA上做过广告。这家美国历史最悠久的医生们订阅的杂志能更好地向读者们推广一般医用产品，例如：“医生们使用格里内尔牌手套后再无顾虑！”当然还有无处不在的香烟广告：“更多医生青睐骆驼牌香烟！”尽管JAMA大力支持商家刊登广告，但根据中世纪杂志发行的标准，商家在JAMA上刊登的广告并不多见。当时，生产处方药物的公司（对于他们的名字，医生们已经熟知）仍然恪守医药与营销之间的界线。

尽管如此，到1955年，JAMA登载广告的页数远远超过了《生命》杂志，品牌广告的页数骤增到500%，这些广告几乎都来自萨克勒的最重要的客户。从1952年开始，辉瑞购买了JAMA所有抗生素广告的三分之二。如果这还不够的话，1952年到1956年，JAMA发行的每一份杂志在进入成千上万名医生办公室的时候，都夹着辉瑞公司印有广谱抗菌药品广告《Spectrum》的居家通讯。辉瑞公司精心设计的广告铺天盖地，引人注目。其中一个类似于视力检测表的广告这样写道：

O

CU

LAR

INFEC

TIONS

RESPOND

TO BROAD

SPECTRUM

TERRAMYCIN

（广谱抗菌药土霉素治疗眼部感染非常有效）

土霉素可以治疗眼部感染、呼吸系统疾病、皮肤破损等。最大化土霉素的潜在应用人群是辉瑞公司的营销策略之一。为了践行这一策略，辉瑞承诺要“将撒旦变为天使”，为儿童生产了樱桃味的土霉素口服剂。

*

不同品牌的四环素生产商争夺市场份额，极尽所能地为其神奇药品开发可能的用途，这也让他们找到了意料之外的商机。

所有借助抗生素革命的东风而开始迅速发展的制药公司，都至少从20世纪30年代就开始生产维生素了。制药公司花费数百万美元从威斯康星大学校友研究基金会购买通过紫外线照射向牛奶中补充维生素D的技术许可证，新西兰的葛兰素制药公司一跃成为英国维生素的重要供应商。1940年，维生素销售额占默克公司总销售额的10%，而维生素的销售收入也在德国的法本公司和法国的霍夫曼·拉·罗氏公司的总销售额中占据重要比重。维生素缺乏导致出现从维生素C缺乏病到佝偻病的几十种人类疾病，这一发现引发了人们对维生素强化饮食的热情，这种热情一直延续至今。

其中一种最危险的疾病早在维生素被发现之前就已经被发现和命名了。近一个世纪以来，医学界已经认识到恶性贫血症是由于缺乏导致制造红细胞所需要的（从19世纪中期开始被称为）“内因子”所导致的。恶性贫血症有时也被称为“阿狄森贫血症”或“比尔默贫血症”（英国的阿狄森医生和德国的比尔默医生首次发现了这个疾病），这种病可以通过吃大量的小牛肝来治愈，后来还可以通过吃动物肝汁和肝精来治愈。直到1938年，由默克公司的卡尔·福克斯领导的研究团队才发现了肝脏中存在着可以弥补患者所缺乏的“内因子”的救命成分：维生素B12。

从胃肠道炎症到免疫系统疾病（如狼疮），再到乳糜泻，等等，有十几种严重的疾病可以通过在饮食中添加维生素B12而获得改善。然而，随着医学界对越来越多的维生素疗效的认识，他们也犯了大量情有可原的错误。例如，尽管缺乏某种特定的维生素（维生素C）通常是导致坏血症这种严重疾病的原因，但反过来推断却是行不通的。虽然摄取过少的保持健康所需的维生素会导致疾病，这并不等于摄取过量的维生素会保持健康。这对包括大多数医生在内的人而言是一个很难理解的事情。这也解释了为什么当前有些人误以为每日服用超过推荐量5倍的维生素C可以预防感冒。我们主观地认为，只要是好的东西，多多益善。这也是20世纪四五十年代的生物化学家们给家畜服用大量的维生素，尤其是“动物蛋白因子”维生素B12的原因。

“二战”后，研究人员们致力于寻找一种价格低廉且可以让牛、羊、猪和鸡更加健康的化合物。一些新兴的制药企业雄心万丈，因为他们的研究人员也渴望发现这样的药物作为对抗疾病的新型武器。立达公司的生物化学家托马斯·H.朱克斯就是这些研究人员当中的一个。朱克斯从一份已经出版的文献综述中了解到：默克公司的研究人员发现，瓦克斯曼此前发现的放线菌——灰色链霉菌——不仅可以制造链霉素，还可以制造维生素B12。他希望自己也能从土壤中找到类似的细菌，具有一箭双雕的医疗价值。1948年，朱克斯收到了一份金霉素样品，用于鸡的实验，她试图为动物蛋白因子找到一种更廉价的资源来取代动物肝精。金霉素用于饲养动物的成本要低很多。金霉素样品的剂量非常有限，只够朱克斯和他的同事罗伯特·斯托克斯塔德在几只生蛋的母鸡身上做实验。这几只母鸡处于被设定的饥饿状态，致使它们下的蛋所孵出的小鸡通常会在两周内死亡。朱克斯和他的同事们希望金霉素生产的蛋白质因子维生素B12可以挽救这些小鸡的生命。

实验结果让所有人感到惊讶。实验中他们给12只小鸡使用了金霉素，给其他的小鸡使用了动物肝精，而控制组的小鸡什么都没有用。用了金霉素的小鸡远远比正常喂养的母鸡的蛋所孵出的小鸡生长得快，这是意料之中的。但出乎意料的是，这些小鸡的生长速度竟然超过了使用动物肝精的小鸡。原因不可能是维生素B12，而是抗生素本身的某些成分加速了小鸡的生长。实验证明，金色链霉菌将为另一个完全不同的领域制造“黄金”。

用于人体的金霉素的需求量巨大，以至于立达公司无法为朱克斯和他的团队提供更多的金霉素。朱克斯和当初在邓恩病理学院以变废为宝著称的诺曼·希特利一样足智多谋。他突发奇想——“收集立得公司生产金霉素时废弃的残渣”，然后从发酵后的废弃物中提取微量的金霉素。随后，他将实验结果的样品发给了美国所有的农学家以验证金霉素的效果。当佛罗里达大学的一名研究人员报告说该样品使小鸡的生长速度提升至原来的三倍的时候，立达公司甚至也相信了金霉素的这种威力。于是立达公司开始对农场主销售金霉素：不是以抗生素的名义，而是将金霉素作为维生素B12的来源，以逃避FDA恼人的监管。

1950年4月9日，斯托克斯塔德和朱克斯在美国化学学会的年度会议上展示了他们的研究结果。第二天，《纽约时报》的头版刊登了“神奇药物……是迄今为止发现的最强效的生长促进物质之一”的消息。该报道进一步称，使用金霉素作为补充剂具有跨时代的重要意义，代表着人类将扭转人口不断增长、资源不断减少的生存状态。《纽约时报》甚至推测该药“至今为止不排除具有强化营养的作用”，可能对营养不良和体重不足的儿童有辅助治疗效果。

《纽约时报》把尚未确定的事情当作事实来报道。同年，一篇更令人不安的关于抗生素革命的补充报道讲述了佛罗里达州的查尔斯·卡特医生开始的一项长达三年的研究。在这三年中，他每天为数名智障儿童注射75毫克金霉素。在历史上有一个时期，即使像美国这样的富裕国家也担心食物短缺而不是过度肥胖问题（对于以智障群体为实验对象的实验伦理几乎无人问津）。于是，朱克斯可以骄傲地宣称：“补充组的实验对象平均每年体重增加了6.5磅，而控制组的实验对象平均每年体重增加了1.9磅。”

幸运的是，使用金霉素来加快儿童生长速度的做法并没有流行起来，金霉素也没有被广泛地应用在家畜的饲养上。这要归功于解决了四环素专利之争的和平条约，该条约决定了立达公司不会是唯一一个基于四环素的营养补充剂的供应商。1950年，辉瑞已经涉足被他们称为“双效组合”的业务，该业务将链霉素和维生素B12组合后作为生长添加剂销售。既然将金霉素卖给农场主可以获得高额利润，为什么土霉素不可以呢？1952年，辉瑞的动物营养学家赫布·卢瑟开始了他所称的“猪仔计划”，以寻找一种可以直接喂养小猪的饲料，加速它们的生长，从而降低母猪因为翻身而压坏它们的小猪仔的风险（令人惊恐的事实是：1950年，超过1/3的新生小猪仔因此而死亡）。在实验中，卢瑟使用《威廉·退尔序曲》来唤醒小猪，用《勃拉姆斯摇篮曲》让小猪们睡觉，并使用辉瑞公司注册商标为“特拉拉克”的护理配方来喂养它们。朱克斯则为抗生素革命开辟了另一条战线，这里的战场既非药房也非医院，而是饲料商店。

当我们谈到托马斯·H.朱克斯的时候，如果不提到他也是一名颇具开创性的进化生物学家，那就谈不上对他的尊重。朱克斯是秉持当代分子进化主流理论的先驱之一，他所主张的这一强大的理论认为“很多进化改变不是适应性的而是中性的”，朱克斯首次将这种理论称为“非达尔文进化”。1968年，日本生物学家木村资生也提出了这一理论，认为大多数的进化变异性不是自然选择（自然选择认为，适应性传播是为了提高生存概率或者繁殖能力）的结果，而是由于一些并不“优秀”的突变随机漂移而导致的。换句话说，在一段时间内，我们在一个物种中所观察到的大多数变化都是微不足道的，它们与提高生存概率和繁殖无关。

尽管朱克斯在生物界的名声主要基于他在进化方面的研究成果，但他的记者职业生涯为他带来了一生中最高的知名度。他通过《自然》杂志的一个常规专栏名振讲坛，四十多年如一日地批驳伪科学与神创论。此外，他擅长辩论。他为了反对禁止使用杀虫剂DDT（滴滴涕，化学名为双对氯苯基三氯乙烷）的提案而做的公开演讲至今让人记忆犹新。他认为，通过杀死传播疟疾的蚊子而挽救的无数生命远远比任何可能的生态风险更重要。

但是，到目前为止，他关于抗生素可以加速产肉动物生长速度的发现却带来了最深远的负面影响。这不仅仅因为，或者说主要因为这一发现导致全球范围内对动物蛋白消费的飙升，更重要的是，它使不计其数的细菌病原体与剂量过小而不足以杀死病原体的抗生素接触，从而培养出近十几亿年以来地球上最强大的细菌。

当然，除了在动物饲料中滥用金霉素，还有很多种更重要的原因导致了病菌对抗生素的耐药性。在青霉素被完全分离出来或者进入人体实验阶段之前，厄恩斯特·钱恩和爱德华·彭利·亚伯拉罕就发现，金黄色葡萄球菌制造的酶（青霉素酶）可以切断将β-内酰胺环结合在一起的化学键，从而降低几乎整个抗生素家族的抗菌性能。尽管如此，这一现象一直到1945年才被记录下来：一项澳大利亚的研究测试了159种金黄色葡萄球菌菌株，其中128种是在青霉素问世之前被收集的，另外31种来自使用青霉素治疗的病房，只有这31种来自病房的金黄色葡萄球菌表现出抗青霉素特性。

但这仅仅是一项研究而已。人们最初对青霉素狂热追捧，从而忽视了耐药性的问题。从1944年到1948年是最初的抗生素滥用时期，人们在此期间发表的文章似乎都认为医学实践在很大程度上已经转变成为一系列“神药”进行分类的工作。同时，当医生们不确定用哪一种药的时候，他们就把可能用到的药都写入药方。由于各个诊所无条件地接受了最初面世的一批抗生素（即使抗生素不能达到预想的效果，它们通常也是非常安全的，因此这种想法也是可以理解的），以及患者对它们来者不拒的态度，细菌产生耐药性是必然的结果，并且这一现象将很快蔓延开来。

然而，由于朱克斯的发现，细菌对抗生素产生耐药性的概率被大大提升。由于他们的兜售，在所有抗生素中用于动物的抗生素已经占到3/4，有时，这些药物只限于动物使用。在1939届世界博览会“美食区”展出的奶牛展品包括博登公司的“埃尔西斯”1号奶牛。这头奶牛曾患乳腺炎，1940年5月，在接受短杆菌肽（因毒性过强，所以不能用于人体）治疗后痊愈。20世纪50年代，由于使用青霉素治疗奶牛的乳腺炎，并在奶牛将青霉素排出体外之前挤奶，在英国和美国，多达10%的食用牛奶受到青霉素的污染。

在这段时期，抗生素的使用或多或少地受到人为因素的影响，因为使用金霉素不仅可以治疗（甚至预防）动物感染的疾病，还可以加速它们的生长，同时用药量也不大：通常在两周的疗程中，每吨饲料所需要的药量大约为200克，这些药量虽然远远不够阻止细菌感染，却足够让动物在尽可能短的时间内长到可以屠宰的重量。事实上，就如亚历山大·弗莱明的霉菌汁和塞尔曼·瓦克斯曼的土壤一样，这种用药方式增加了某一浓度的抗生素与大自然亲密接触的机会。

在这种情况下，抗生素的性能也发生了改变。人们对于细菌具有抗菌性（即一些细菌制造的物质对其他细菌具有高毒性）这一现象的标准解释历来都带有强烈的军事化意味，同时会对其加上拟人化的措辞：细菌（和青霉菌之类的霉菌）制造被我们称为“抗生素”的分子，亘古不变地通过霍布斯“一切人对抗一切人的战争”方式保护自己。

这样解释貌似有道理，但事实是细菌制造的物质在自然环境中通常无毒。

在自然发展史中，抗生素并不是最引人注目的。在数十亿年的自然选择过程中，单细胞生物也进化出防御机制。通常，抗菌分子在本质上不是一种武器。不同的菌群对于低浓度抗菌分子的反应各不相同，大多数是积极的。生物学家们称很多抗生素是“密闭的”：低剂量对菌群有益，甚至能促进细菌生物膜的形成。细菌生物膜是像一种多聚体“胶水”一样的基质，将细菌细胞结合在一起，以使它们在遭遇动物免疫系统和抗生素本身时的性能更加稳定。

四环素尤其如此。事实上，低剂量的金霉素和土霉素及其他所有与之相关的抗生素会提升大量病原体的毒性。亚剂量的四环素可以帮助细菌形成所谓的III型分泌系统，该系统是构成所有病原体的军工厂的关键要素：相当于一种微小的皮下注射器，革兰氏阴性菌（例如沙门氏菌、衣原体，甚至黑死病病原体）用它来将自己注入动物的细胞内。

这就是给数以百万计的猪、牛和鸡喂食亚剂量的抗生素似乎比最优策略更加危险的原因。它可能筛选出耐药菌：仅仅杀死最弱的细菌，也就是杀死那些对抗生素几乎没有耐药性的细菌，同时让更强大的细菌生存下来。由于太多的暴露于低剂量抗生素环境中的细菌对抗生素产生了激效反应，存活下来的细菌会不断获得更广泛的致病性武器。用于促进家畜生长剂量的四环素不但不能抑制绿脓杆菌之类细菌的生长，还会增加包括肺炎、感染性休克在内的几十种疾病的感染概率。

然而，在20世纪50年代，制药企业未能预见这些后果，更不用说医生、病人和监管机构了。即使他们关注抗生素在饲料中的应用，他们也只会为使用了抗生素后牛肉、猪肉产量的增加而欢欣鼓舞。当时的抗生素，尤其是广谱抗生素，被认为是一种纯粹的福佑，是医学对抗感染性疾病的最终胜利：一个奇迹，一个美国人和欧洲人开始觉得理所当然的奇迹。

但期待奇迹的社会迟早会失望的。

• 这些赠地大学和美国农业部一样，都是美国第37届国会的创举。该届国会于1862年7月通过了《莫里尔法案》，以“教授与农业和机械技术相关的知识”。该法案以其作者佛蒙特州议员贾斯廷·史密斯·莫里尔的名字命名。与北部实验室和塞尔曼·瓦克斯曼在罗格斯大学的实验室一样，这些学校都不禁让人联想到国家对基础研究的投资所带来的无法预测但却不可估量的回报。

• 关于马克斯韦尔·芬兰的更多内容，见本书第九章。

• “Rimosus”一词源于拉丁语，意思大致为“泄漏”或者“遍布密密麻麻的小洞”。“龟裂”这一名字虽然不如“黄金制造者”的比喻更容易让人产生共鸣，但也足够生动。

• 伍德沃德并不是从一开始就表现得这么优秀。伍德沃德在加入默克公司之前的哈佛大学的同事马克斯·蒂什勒后来回忆道：“他刚刚从麻省理工学院来哈佛的时候，我们并没有觉得他有多优秀，他真的很低调。当然，我们很快就改变了对他的看法。”

• 这条注释内容特别提供给希望了解更多细节的读者：细菌之类的原核生物会使用一种与其真核生物后代（包括所有从真菌到植物再到通俗历史书籍的读者们在内的生命）不同的核糖体来制造其生存所需要的蛋白质。包含多种核苷酸的细菌核糖体被分解为两个大小不一的亚单元。链霉素会与小的亚单元结合，一旦结合，会导致核糖体合成蛋白质的时候使用错误的原料。这一原理使链霉素对于细菌而言是致命的，但至少人体是耐受的。另外，四环素的毒性要小得多，因为病人的真核细胞并不吸收同样浓度的四环素。但正如后面的内容所说的，这不意味着四环素没有任何副作用。

• 它们在临床上的效果是否更好，这一点不是很明确。对于大多数感染而言，尽管广谱抗生素能够广泛地对抗更多种类的病原体，青霉素及其合成的同类药物仍然是当今的重要抗菌药物。

• 对于美国联邦贸易委员会（FTC）而言，这极像一个限制贸易的阴谋，因此违反了《舍曼反垄断法案》。1958年，这三家公司及其首席执行官，美国氰胺公司的威尔伯·G.马尔科姆、辉瑞公司的约翰·麦基恩及百时美的弗雷德里克·施瓦茨被FTC以合谋限制竞争和固定价格的罪名起诉。这场诉讼持续了24年，直到FTC终审败诉。

• 萨克勒博士还是闻名遐迩的20世纪最伟大的艺术收藏家之一，他的遗赠分别陈列于普林斯顿大学美术馆、哈佛大学艺术博物馆、布鲁克林博物馆、史密森尼博物院，以及最著名的大都会艺术博物馆的萨克勒展厅。

• 通常人体必需的维生素有13种。1913年，人类发现了第一种维生素（视黄醇，维生素A的一种成分；最后一种被发现的维生素是维生素B9，被发现于1941年）。而在此之前的几个世纪，人们已经认识到很多疾病是由于缺乏维生素而导致的，如缺乏维生素C会引发坏血症。

• 这一现象的机制到目前为止尚不明确。最初的假设（抗生素减少了雏鸡肠胃道中的病原菌数量）在随后的研究中尚未得到证实。当前流行的两种理论之一是：GPAs，或称生长促进抗生素，通过抑制正常生长在家禽胃肠道的肠道菌群而减少了动物消化的“成本”。小鸡用于消化食物的能量越少，它们可用于生长的能量就越多。另一理论是：GPAs（有时是STAT，即亚剂量治疗）改变了动物体内的微生物群落——动物体内复杂的细菌生态系统，GPAs通常数量庞大，以至于挤占了动物细胞的资源，减少了其数量，从而达到与动物细胞共同生存的目的。GPAs通常并不安于现状，而是繁殖力旺盛。根据这一理论，抗生素通过杀死一部分消化系统中的细菌，增加了可消化食物的数量，从而提升了动物的体重。

• 这类的中性变化有点儿像为图书馆买书，这些书对读者的生活没有直接的影响，但却代表读者潜在的未来价值。

• 自20世纪50年代开始，在合成抗青霉素酶的新药的过程中，研究人员发现了苯甲异噁唑青霉素、甲氧西林和其他比1945年首次制造出的青霉素G使用范围更窄的抗生素。亚伯拉罕于1955年独立分离出其中最重要的β-内酰胺类抗生素之一——头孢菌素C，并于1961年发表了其分子结构。多萝西·克劳福特·霍奇金通过X射线晶体学验证了该分子式。头孢菌素不仅能够有效地抵抗可以制造β-内酰胺酶的细菌，还可以申请专利。亚伯拉罕比他上一辈的邓恩病理学院的同事们幸运得多，他可以为自己的发现申请专利并从中获得足够的收益，甚至还能为牛津大学林肯学院的头孢菌素信托机构捐赠3000万英镑的初始遗产。

• 即使从纯经济学的角度而言，它的优势也是不明显的。2007年开展的一项研究表明，使用亚剂量抗生素的鸡饲料的成本完全高于这些鸡体型增大所带来的价值。